Jukić, M.¹* , I. Šmit², M. Crnogaj³
¹Magda Jukić, dr. med. vet., Likomed Veterina d.o.o., Brnaze 172, 21 230 Sinj, ²doc. dr. sc. Iva Šmit, Klinika za unutarnje bolesti, Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, ³doc. dr. sc. Martina Crnogaj, Klinika za unutarnje bolesti, Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu; e-adresa: magdajukic@gmail.com
SažetakAbstractUvodEtiopatogenezaDijagnostikaSlikovna dijagnostikaCitološka pretragaHistopatološka pretragaLiječenjePrognozaLiteratura
Sažetak
U ovom je radu obrađena akutna upala gušterače (akutni pankreatitis) kod pasa. Posebna je pažnja usmjerena na dijagnostiku i liječenje. Simptomi mogu varirati od blagih, samoograničavajućih do životno ugrožavajućih. Također, simptomi variraju od suptilnih, nespecifičnih do teških, koji uključuju nekontrolirano povraćanje i/ili proljev, bolan abdomen te brojne sistemske i/ili metaboličke komplikacije. Postavljanje konačne dijagnoze akutnog pankreatitisa težak je i izazovan zadatak jer simptomi bolesti, klinički nalaz i laboratorijske abnormalnosti nisu specifični. U dijagnostici se primjenjuju i sofisticiranije metode kao što su ultrazvučna pretraga i specifične laboratorijske pretrage poput PLI-ja (imunoreaktivnost pankreasne lipaze), no ni jedna pretraga sama za sebe nije dovoljna za postavljanje dijagnoze. Zbog toga se dijagnoza akutne upale gušterače temelji na kombinaciji nekoliko čimbenika: prisutnosti tipičnih kliničkih simptoma, eliminaciji mogućih diferencijalnih dijagnoza, povišenog PLI-ja te tipičnim ultrazvučnim promjenama. Izbor i način liječenja ovise o težini bolesti, a uključuju tekućinsku terapiju, analgeziju, specijalnu prehranu i antiemetike.
Prognoza je povoljnija kod blagog i umjerenog oblika, dok je kod teškog pankreatitisa nepovoljna, pogotovo dođe li do lokalnih ili sistemskih komplikacija.
Ključne riječi: gušterača, psi, akutni pankreatitis
Acute pancreatitis in dogs: diagnostic and therapeutic challenges
T his thesis addresses acute inflammation of the pancreas in dogs (acute pancreatitis). Particular attention has been given to diagnosis and treatment. Symptoms can range from mild and self-limited to life threatening. Furthermore, they may be vague, nonspecific gastrointestinal symptoms but also severe, including uncontrolled vomiting and/or diarrhea, abdominal pain and a combination of systemic and/or metabolic complications. Making a definitive diagnosis is a difficult and challenging task because the symptoms of the disease, clinical findings and laboratory abnormalities are not specific. More sophisticated diagnostic methods include abdominal ultrasound and specific laboratory tests like PLI (pancreatic lipase immunoreactivity), but still no test alone is sufficient to make the final diagnosis. For this reason, the diagnosis of acute pancreatitis is based on a combination of several factors: presence of typical clinical symptoms, elimination of possible differential diagnosis, elevated PLI and typical ultrasound changes. Choice and type of treatment depend on the underlying pancreatic disease and includes fluid therapy, analgesia, special nutrition and antiemetics. The prognosis is favorable for mild/moderate acute pancreatitis, while it is unfavorable for severe pancreatitis, particularly if local or systemic complications occur.
Key words: pancreas, dog, acute pancreatitis
Uvod
U ovom radu usredotočit ćemo se na poremećaj u radu egzokrine gušterače, odnosno na akutnu upalu gušterače (akutni pankreatitis).
Ona je u pasa jedna od češćih bolesti gastrointestinalnog trakta. Smatra se da velik broj pankreatitisa u svakodnevnoj praksi ostane nedijagnosticiran, što je glavni razlog znatnog variranja incidencije pankreatitisa među pojedinim istraživanjima. To je vjerojatno posljedica znatne raznolikosti u kliničkoj slici, odnosno njezinoj težini. Jedno je istraživanje pokazalo da je od 200 uginulih ili eutanaziranih pasa (oboljelih od različitih bolesti) 8 % na obdukciji imalo makroskopski vidljive znakove pankreatitisa.
Pedeset posto tih pasa imalo je mikroskopske lezije koje su upućivale na kronični pankreatitis, dok su lezije kod 30 % pasa upućivale na akutni pankreatitis (Steiner, 2008).
Etiopatogeneza
Svi ti čimbenici dovode do prerane aktivacije proenzima (ponajprije tripsina) u acinusnim stanicama, što uzrokuje lokalno oštećenje tkiva. Točna enzimska kaskada nije dobro objašnjena, ali se smatra da dolazi do smanjene sekrecije gušteračnih enzima te do kolokalizacije proenzimskih granula i lizosoma. Ako se spoje proenzimske granule koje sadržavaju katepsin B i lizosomi, lizosomna proteaza uzrokuje preuranjenu aktivaciju tripsinogena u tripsin. Moguće je i da lizosomi sami izravno aktiviraju tripsinogen u tripsin. Aktivacijom tripsina aktiviraju se i drugi proenzimi, koji uzrokuju lokalna oštećenja tkiva. Fosfolipaza uništava dvoslojnu membranu acinusnih stanica, što uzrokuje nekrozu gušterače. Lipaza hidrolizira trigliceride do masnih kiselina te se oko gušterače stvaraju žućkasti mjehurići. Elastaza rastapa elastin iz kapilara što uzrokuje krvarenje, a kinini uzrokuju vazodilataciju i smanjenu perfuziju gušterače (Spillmann, 2017.). Zbog lokalnog oštećenja tkiva dolazi do sekundarne produkcije citokina, zbog čega se razvija SIRS (engl. systemic inflammatory response syndrome) koji je odgovoran za nastavak oštećivanja tkiva te razvoj sekundarnih sistemskih komplikacija poput hipotenzije, disbalansa acido-bazne ravnoteže, zatajivanja bubrega i pluća te sindroma višestrukog zatajivanja organa odnosno MODS-a (engl. multiple organ dysfunction syndrome) (Watson, 2015.).
Dijagnostika
Klinička slika
Klinička slika kod pasa oboljelih od pankreatitisa raznolika je: od supkliničke do izrazite s različitim simptomima različita intenziteta i s mogućim fatalnim ishodom. Ipak, postoje neki simptomi koji se češće pojavljuju, poput anoreksije, povraćanja, opće slabosti, bola u abdomenu, dehidracije, proljeva i vrućice. Učestalost simptoma prema istraživanju provedenom na 70 pasa koji su uginuli ili su bili eutanazirani zbog pankreatitisa navedena je u tablici 1 (Hess i sur., 1998.). Bol u abdomenu ključan je simptom pankreatitisa u ljudi, dok se kod životinja mnogo rjeđe nalazi. Washabau (2006.) u svom istraživanju navodi da se bol u abdomenu kod životinja pojavljuje jednako često kao i kod ljudi, no neke životinje trpe i ne pokazuju jasne znakove bola.
Na bol u abdomenu možemo posumnjati ako pacijent zauzima tzv. stav molitelja (engl. prayer position) kako je prikazano na slici 1.
Pojavnost navedenih simptoma uvelike ovisi o tome radi li se o blagoj, umjerenoj ili teškoj upali gušterače. Teška upala gušterače može se pojaviti s komplikacijama i bez njih. Komplikacije pankreatitisa mogu biti lokalne i sistemske.
Lokalne komplikacije uključuju nekrozu, pseudociste i apsces gušterače. Sistemske komplikacije uključuju disbalans elektrolita, acido-bazni disbalans, akutno zatajenje bubrega,
diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (DIK), akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS), miokarditis, neurološke simptome, MODS te hepatocelularnu nekrozu (Washabau, 2006.; Watson, 2015.; Xenoulis, 2015.).
Hematološke i biokemijske pretrage
Kod pankreatitisa nalaz hematološke i biokemijske pretrage varira od slučaja do slučaja.
Hematološku i biokemijsku pretragu ne radimo kako bi postavili dijagnozu pankreatitisa, već da bismo stekli uvid u opće stanje pacijenta te uočili moguć razvoj komplikacija. Također, laboratorijske pretrage pomažu pri isključivanju diferencijalnih dijagnoza. Najčešći je nalaz u hemogramu leukocitoza (sa skretanjem ulijevo ili bez skretanja), a od biokemijskih su parametara najčešći povećana aktivnosta enzima AST i ALT, povećane koncentracije bilirubina i glukoze te smanjene koncentracije albumina i kalija.
Hiperlipidemija (hiperkolesterolemija/hipertrigliceridemija) prisutna je kod 26 – 50 % pasa i nejasne je etiologije (Plunkett, 2013.).
Pri porastu koncentracije serumske lipaze može se posumnjati na pankreatitis (pri čemu vrijednosti moraju biti povećane barem 3 – 5 iznad gornje granice referentnog raspona). No kako gušterača nije jedini organ koji luči lipaze, već to čine i drugi organi, kao što su jetra i želudac, porast koncentracije nema osobitu dijagnostičku važnost. Određivanje lipaze u serumu pasa ima malu osjetljivost i specifičnost, pa kod nekih pacijenata oboljelih od pankreatitisa lipaze ne moraju biti povećane. Također, povećana koncentracija ovih enzima može se pojaviti i kod nekih drugih patoloških stanja kao što su bubrežne, jetrene i probavne bolesti te neoplazije.
Zbog toga se ova pretraga gotovo više i ne radi (Steiner i sur., 2008.b).
Specifične pretrage
Imunoreaktivnost slična tripsinu (trypsin like immunoreactivity, TLI) vrsno je specifičan test za mjerenje tripsinogena i tripsina u serumu životinje. Koncentracija serumskog TLI-ja kod pasa (canine TLI, cTLI) povećana je kod pankreatitisa, no njegova koncentracija jako brzo pada. Steiner i surdanici (2008.a) navode da bi razlog tomu mogao biti u kratkom vremenu poluraspada. TLI može biti povećan i kod nekih drugih patoloških stanja, kao što su bubrežne i glomerularne bolesti, stoga nije najbolji test za dijagnostiku pankreatitisa.
Imunoreaktivnost pankreasne lipaze (pancreatic lipase immunoreactivity, PLI) vrsno je specifičan imunotest za mjerenje aktivnosti gušteračne lipaze i ujedno najbolji laboratorijski test u dijagnostici pankreatitisa kod životinja.
Lipaza podrijetlom iz gušterače strukturno je drugačija od drugih lipaza pa se pomoću imunotestova sa specifičnim protutijelima može prepoznati i kvantificirati. Koncentracija PLI-ja kod pasa (canine PLI, cPLI) može biti povećana i u slučaju bubrežnih bolesti, ali ne toliko da prijeđe referentne vrijednosti. Osjetljivost ovog testa ovisi o proširenosti/jačini bolesti. Danas su na tržištu dostupni i tzv. SNAP testovi za brzu dijagnostiku pankreatitisa, no kod pozitivnog ishoda tog testa uvijek se preporučuje nadopuna laboratorijskim mjerenjem cPLI-ja kako bi dijagnoza bila sigurnija. Fiziološke vrijednosti cPLI-ja (referentni raspon) kreću se od 0 do 200 μg/L, koncentracije od 200 do 400 μg/L pobuđuju sumnju na pankreatitis, dok koncentracije veće od 400 μg/L upućuju na dijagnozu pankreatitisa (Haworth i sur., 2014.; Xenoulis i Steiner, 2016.). Osjetljivost i specifičnost pojedine pretrage pri dijagnostici pankreatitisa prikazane su u tablici 2.
DGGR
Sve više se primjenjuje novi test za utvrđivanje aktivnosti lipaze u serumu, koji uključuje uključuje DGGR (engl. 1,2-o-dilauryl-rac-glycero-3-glutaric acid-(6’-methylresorufin) ester).
Pokazao je slične vrijednosti osjetljivosti i specifičnosti kao i PLI te se smatra pouzdanom alternativom za PLI prilikom dijagnostike akutnog pankreatitisa, a može se provesti u svakom boljem laboratoriju. Podudarnost s histopatološkom dijagnozom nije potpuna kao ni kod PLI-ja (Goodband i sur., 2018.).
Slikovna dijagnostika
Rendgenska pretraga
Rendgenski pregled abdomena ne radi se za dijagnosticiranje bolesti gušterače, već zbog isključivanja drugih bolesti s popisa diferencijalnih dijagnoza. Rendgenskom pretragom mogu se vidjeti promjene u abdomenu vezane uz gušteraču poput smanjene vidljivosti detalja u kranijalnom dijelu abdomena (pri izljevu koji se može pojaviti kod akutnog pankreatitisa) te ako se na gušterači nalazi masa koja pritišće i dislocira okolne organe (duodenum, želudac i sl.) (Hess i sur., 1998.).
Ultrazvučna pretraga
Ultrazvučna pretraga visoko je specifična pretraga pri dijagnosticiranju pankreatitisa, no i ona ima određene nedostatke. Ultrazvučni nalaz ovisi o iskustvu i znanju kliničara, rezoluciji uređaja te stupnju bolesti. Pri jakom akutnom pankreatitisu (slika 2) promjene na gušterači možemo vidjeti kao hipoehogenu zonu na gušterači (nekroza) koja je okružena hiperehogenom okolinom (mezenterij) (Hess i sur., 1998.).
Osim nekroze na pankreatitis možemo posumnjati ako je sama gušterača povećana, ako je povećana duodenalna papila ili je proširen gušteračni kanal, ako postoji peritonealna efuzija oko gušterače ili je gušterača hiperehogena zbog fibroze. Nedostatak ultrazvučne pretrage u tome je što različite bolesti imaju sličan ultrazvučni nalaz. Bilo koja bolest koja dovodi do abdominalne efuzije može biti krivo protumačena kao upala gušterače, a povećanje gušterače može nastati i pri portalnoj hipertenziji. Također, promjene kod nodularne hiperplazije, koja se često pojavljuje kod starijih pasa i mačaka, ultrazvučno mogu nalikovati na pankreatitis. Zbog toga je ultrazvučnu pretragu potrebno nadopuniti drugim nalazima (Xenoulis, 2015.). Pri sumnji na pankreatitis uputno je višekratno ponavljati ultrazvučnu pretragu jer već za nekoliko sati nalaz može biti različit.
CT angiografija (engl. computed tomography angiography)
Sve se više smatra da bi CT angiografija mogla biti korisna u dijagnostici akutnog pankreatitisa kod pasa, posebno uzmemo li u obzir uspješnost ove dijagnostičke metode u dijagnostici akutnog pankreatitisa u ljudi. Nema mnogo istraživanja u pasa, međutim French i suradnici (2018.) u svom su istraživanju provedenom na 26 pasa zaključili da je CTA u usporedbi s ultratrazvukom bolje identificirao teži oblik akutnog pankreatitisa te predvidio dulju hospitalizaciju i rizik od relapsa akutnog pankreatitisa.
Citološka pretraga
Histopatološka pretraga
Liječenje
Agresivna tekućinska terapija najvažniji je dio liječenja. Pacijentu je važno čim prije nadoknaditi izgubljenu tekućinu te, ako je potrebno (prema laboratorijskim nalazima), korigirati elektrolitnu i acido-baznu ravnotežu kako ne bi došlo do razvoja sistemske bolesti i teških komplikacija koje se teško liječe ili su neizlječive (Plunkett, 2013.).
Brojni autori smatraju da je analgezija jedna od ključnih stavki u liječenju pankreatitisa te da se analgetici trebaju davati čak i kad ne vidimo znakove abdominalnog bola. Pacijentima s pankreatitisom najčešće se daju anlagetici fentanil, butorfanol, morfij, meperidin i metadon (tablica 3).
Može se dati i kombinacija analgetika u propisanim dozama. Transdermalni fentanilski flasteri iznimno su korisni zbog svoga dugotrajnog djelovanja. Njihov je nedostatak to što počnu djelovati tek 12 sati nakon primjene, pa dotad treba dati drugi analgetik (Plunkett, 2013.).
U prošlosti se životinjama s dijagnozom pankreatitisa uskraćivala hrana kako bi se dalo vremena da se upala smiri. No istraživanja su pokazala da ta metoda uopće nije učinkovita, već upravo suprotno, da je unos hrane jako važan (Jensen i Chan, 2014.; Harris i sur., 2017.).
Smatra se da će pravodoban unos hrane prevenirati atrofiju crijevne sluznice, smanjiti rizik od bakterijske translokacije i sepse te poboljšati imunosnu funkciju. Hranjenje bi trebalo započeti 48 – 72 sata od prijema pacijenta, tj. čim je životinja dovoljno stabilno i ne povraća, a potraje li anoreksija dulje od pet dana, uputno je odmah započeti s hranjenjem. Pacijentu prvo treba ponuditi vodu u razmacima od 1 do 2 sata, a potom, ako ne povraća, preporučuje se ponuditi malu količinu hrane. Ako to ne izazove povraćanje, treba je hraniti više puta dnevno u malim količinama. Psima se daje visokokvalitetna, izbalansirana hrana s niskim udjelom masnoća.
Bilo bi poželjno da životinja hranu unosi oralnim putem. Ako pacijent ne povraća, ali odbija jesti dulji period, preporučuje se postaviti sondu (nazoezofagealna, nazogastrična, ezofagealna).
Nedostatak pri postavljanju ezofagealne sonde jest to što se prilikom njezina postavljanja životinja stavlja u anesteziju. U slučajevima kad ne uspijemo povraćanje držati pod kontrolom, treba uzeti u obzir hranjenje putem jejunalne sonde ili parenteralno. Istraživanja su pokazala da je znatno bolje hraniti enteralnim nego parenteralnim putem. Iako je stopa mortaliteta jednaka kod životinja hranjenih enteralno i onih hranjenih parenteralno, životinje koje su hranjene enteralno znatno su se brže oporavile (Jensen i Chan, 2014.; Harris i sur., 2017.).
Antiemetici se primjenjuju kod životinja koje intenzivno povraćaju. Sprečavanjem povraćanja spriječit će se stanje opće slabosti pacijenta, poremećaj elektrolita, acido-bazne ravnoteže i sl. Lijek izbora jest maropitant, antagonist neurokinin-1 receptora, koji djeluje kao centralni i periferni antiemetik, a ujedno djeluje i kao blagi analgetik (Puente-Redondo i sur., 2007.).
Primjenjuje se supkutano ili intravenski, a nakon što pacijent prestane intenzivno povraćati, može se uzimati i oralnim putem (maksimalno pet dana). Osim maropitanta daju se i ondasetron i dolasteron, antagonisti 5-HT3 receptora, koji također djeluju kao centralni i periferni antiemetici (tablica 3). Njihova je učinkovitost velika, no nedostatak je visoka cijena. Osim spomenutih lijekova može se dati i metoklopramid, ali on najčešće nije dovoljno učinkovit. Iako se povraćanje uglavnom može uspješno zaustaviti primjenom maropitanta, kombiniranje s ondansetronom ima još bolji učinak.
S obzirom na to da pankreatitis uzrokuje prerana aktivacija probavnih gušteračnih enzima, provedena su istraživanja vezana uz primjenu inhibitora proteaze u njegovu liječenju.
Za razliku od istraživanja na ljudima, koja nisu pokazala učinkovitost ove terapije, istraživanja na životinjama eksperimentalno oboljelih od pankreatitisa pokazala su da bi inhibitori proteaze mogli biti učinkoviti ako se primjenjuju u većoj koncentraciji te na početku bolesti. No u redovitoj se praksi oni ne upotrebljavaju (Satoh i sur., 2004.).
Svježe zamrznuta plazma sadržava inhibitore proteinaza (inhibitor alfa-1 proteinaze, alfa-2 makrogolobuline), albumine te koagulacijske i antikoagulacijske faktore zbog čega neki autori smatraju da može biti korisna kod pacijenata oboljelih od pankreatitisa (Leese i sur., 1991.).
Istraživanja na ljudima nisu dokazala tu korist.
Weatherton i Streeter (2009.), u svom istraživanju provedenom na 77 pasa oboljelih od akutnog pankreatitisa, navode da nisu zabilježili korist prilikom davanja svježe zamrznute plazme.
Naprotiv, stopa smrtnosti u pasa koji su primali plazmu bila je viša od onih koji je nisu primali.
Upravo su zbog toga potrebna daljnja istraživanja vezana uz primjenu svježe zamrznute plazme u pasa oboljelih od akutnog pankreatitisa.
Velik broj veterinara i danas daje antibiotike pri liječenju pankreatitisa, no istraživanja su pokazala da za to nema razloga jer, za razliku od ljudi, mali broj pasa razvije komplikacije u obliku bakterijskih infekcija. Zbog toga bi antibiotike trebalo dati samo kad su dokazane komplikacije zbog bakterijske infekcije (Nicholson, 2011.).
Također, česta je i upotreba gastroprotektanata: inhibitora protonske pumpe (pantoprazol i omeprazol) te H 2 blokatora (ranitidin i famotidin) u svakodnevnoj praksi pri liječenju životinja oboljelih od akutnog pankreatitisa. Prema ACVIM (American College of Veterinary Internal Medicine) konsenzusu nema dokaza da je primjena gastroprotektanata korisna ili indicirana u liječenju pasa s pankreatitisom, osim ako postoji sumnja na razvoj gastričnih ulceracija (Marks i sur., 2018.).
Kirurška intervencija rijetko je potrebna, a može biti rizična. Eventualno bi mogla biti indicirana u slučaju dokazanog nakupljanja inficirane nekrotične slobodne tekućine u području oko gušterače (Thomson i sur. 2009.).
Prognoza
Literatura [… prikaži]