Antimikrobna rezistencija u humanoj medicini

Arjana Tambić Andrašević
Klinika za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljević“, Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Izlaganje sa Međunarodnog znanstvenostručnog skupa

7. Hrvatski veterinarski kongres

Sažetak Uvod Meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA)Vankomicin rezistentni enterokoki (VRE) i vankomicin rezistentni Staphylococcus aureus (VRSA)Karbapenem rezistentne enterobakterije Karbapenem rezistentni Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumanniiZaključak Literatura Abstract

Izvor: Zbornik radova 7. Hrvatski veterinarski kongres, Srebreno, 2024.

▲

Sažetak

Prekomjerna uporaba antibiotika i propusti u kontroli infekcija pospješuju nastanak i širenje rezistencije na antibiotike. Na razvoj rezistencije u bakterija koje uzrokuju infekcije u ljudi najizravnije utječe primjena antibiotika u humanoj medicini, no povezanost rezistencije i potrošnje antibiotika u veterini s rezistencijom u humanoj medicini očituje se u rezistenciji salmonela i kampiobaktera na kinolone. Velika prisutnost antibiotika u okolišu kao posljedica primjene antibiotika u bilo kojem sektoru utječe na širenje gena rezistencije u prirodi što naposljetku može rezultirati akviriranjem tih gena od strane medicinski značajnih bakterijskih vrsta. Bakterijske vrste koje su zbog svoje rezistencije na antibiotike zadnje linije od posebnog interesa uključuju na meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA), na vankomicin rezistentni enterokok (VRE), na karbapeneme rezistentni Pseudomonas aeruginosa, na karbapeneme rezistentni Acinetobacter baumannii (CRAB) te enterobakterije, prvenstveno bakterije vrste Klebsiella pneumoniae, koje proizvode karbapenemaze. Stope MRSA su u laganom opadanju, no MRSA i dalje predstavlja veliki problem za zdravlje građana Europe. U zadnja dva desetljeća naglo se povećava širenje gram-negativnih bakterija rezistentnih na karbapeneme, poglavito enterobakterija koje proizvode karbapenemaze. Rezistencija na antibiotike predstavlja globalni problem i ne može se rješavati bez zajedničkih napora jedinstvenog zdravstva.

Ključne riječi: rezistencija na antibiotike, karbapenemaze, kontrola infekcija, jedinstveno zdravstvo

▲

Uvod

Otkriće antibiotika uvelike je promijenilo humanu i veterinarsku medicinu te je znatno doprinijelo produljenju očekivanog životnog vijeka čovjeka. Poznata je, međutim, sposobnost bakterija da se prilagođavaju uvjetima života, a zbog velike uporabe antibiotika, u svojem su okolišu uvelike izložene antibioticima, bilo da se radi o njihovom staništu u ljudskom ili životinjskom tijelu ili o različitim ekosustavima u prirodi. Prema podacima praćenja rezistencije i potrošnje antibiotika u različitim europskim državama, vidljivo je da na razvoj rezistencije u bakterija koje uzrokuju infekcije u ljudi najizravnije utječe primjena antibiotika u humanoj medicini, no očita je i povezanost rezistencije i potrošnje antibiotika u veterini s rezistencijom u humanoj medicini. Ta se povezanost prvenstveno očituje u rezistenciji salmonela i kampiobaktera na kinolone. Potrošnja antibiotika u bilo kojem sektoru, humanoj medicini, veterini ili okolišu ima i indirektne, teže sagledive posljedice na razvoj rezistencije u humanih bakterijskih patogena. Nastanak mutanti rezistentnih na antibiotike se događa i kod medicinski nevažnih bakterija, no geni za rezistenciju se mogu lako transpozonima i plazmidima širiti i na druge, pa i medicinski značajne bakterijske vrste. Dobar primjer za to je naglo širenje CTX-M beta-laktamaza, prvenstveno među bakterijama Escherichia coli. Porijeklo ovih enzima je u bakterijama Kluyvera spp., koje same po sebi ne igraju ulogu u humanoj patologiji.

Iako se više od 90% antibiotika potroši u izvanbolničkoj sredini, problem rezistencije najviše dolazi do izražaja u bolničkoj sredini gdje se nalaze pacijenti koji s jedne strane često konzumiraju antibiotike, a s druge strane su zbog svoje osnovne bolesti izrazito vulnerabilni za akviriranje infekcija uzrokovanih oportunističkim patogenima.
Široka, često nepotrebna, antibiotska terapija te propusti u provođenju higijenskih mjera dovode do ubrzanog nastanka i širenja rezistentnih bakterijskih klonova. S obzirom da rezistencija najčešće nastaje u bakterijskim vrstama koje čine fiziološku mikrobiotu čovjeka, multiplo rezistentne bakterije je često teško na vrijeme uočiti, ako se ne provodi probirno testiranje u rizičnoj populaciji pacijenata. Bakterijske vrste koje su zbog svoje rezistencije na antibiotike zadnje linije od posebnog interesa i koje su se već značajno proširile u mnogim dijelovima svijeta uključuju na meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA), na vankomicin rezistentni enterokok (VRE), na karbapeneme rezistentni Pseudomonas aeruginosa, na karbapeneme rezistentni Acinetobacter baumannii te enterobakterije, prvenstveno bakterije vrste Klebsiella pneumoniae, koje proizvode karbapenemaze.

▲

Meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA)

Staphylococcus aureus je oportunistički pathogen i često sastavni dio fiziološke mikrobite kože i sluznica čovjeka, no mnogi sojevi imaju visoki patogeni potencijal i teške stafilokokne infekcije su česte i u izvanbolničkoj populaciji i u bolničkoj sredini. Posjedovanje mecA ili rjeđe mecC gena dovodi do rezistencije na sve beta-laktamske antibiotike osim nekih novijih cefalosporina (ceftarolin i ceftobiprol). Prvi MRSA izolati su identificirani već ranih 1960-tih godina, čim su se semisintetski penicilini počeli primjenjivati u praksi, no naglo širenje uspješnih klonova MRSA je započelo tijekom 1980-tih i 1990-tih godina i danas je MRSA endemičan u mnogim krajevima svijeta. U Europi je MRSA još uvijek dominantno bolnički pathogen i izvanbolnočki MRSA (engl. community-acquired MRSA, CA-MRSA) je još uvijek rijetka pojava.
U Americi, međutim, CA-MRSA je postao već vrlo čest, opetovanim unosima u bolničku sredinu počeo se širiti po bolnicama te se izgubila razlika u terminima bolnički i zvanbolnički MRSA. U Europi, pogotovo zemljama s jakom stočarskom industrijom kao poseban problem se javio klon MRSA ST398 koji se prenosi sa životinja koje se uzgajaju za hranu na ljude, posebno farmere, i naziva se LA-MRSA (engl. livestock-associated MRSA).
Krajem 2010-tih godina počeo se uočavati trend smanjenja stopa MRSA, prvo u Velikoj Britaniji, a potom i u mnogim drugim zemljama Europe.
Usprkos lagano silaznom trendu stopa MRSA, ovaj multiplorezistentni uzročnik i nadalje ostaje veliki problem u bolničkim sredinama.

▲

Vankomicin rezistentni enterokoki (VRE) i vankomicin rezistentni Staphylococcus aureus (VRSA)

Nakon širenja MRSA 1980-tih i 1990-tih, počela je velika uporaba vankomicina, starog i u humanoj medicini gotovo zaboravljenog antibiotika, te se pojavila bojazan da će gram-pozitvne bakterije razviti rezistenciju i na ovaj antibiotik zadnje linije. Rezistencija na vankomicin je prvo uočena u enterokoka, krajem 1980-tih u Europi, uključivala je rezistenciju na sve glikopeptide i nazvana je VanA fenotipom. Ubrzo su vankomicin rezistentni enterokoki opisani i u Americi, kao izolati rezistentni na vankomicin, ali ne i na teikoplanin što je nazvano VanB fenotipom. VanC fenotip se prirodno nalazi u vrsti Enterococcus gallinarum, a u raznim drugim vrstama enterokoka se mogu naći i drugi rezistentni genotipovi, ali izuzetno rijetko. Na vankomicin rezistentni izolati Enterococcus faecium proširili su se diljem svijeta, poglavito uspješnim širenjem klonalnog kompleksa CC17. Rezistencija na vankomicin posredovana vanA genima se u laboratorijskim uvjetima lako prenosi sa enterokoka na bakterije S. aureus, a postoji bojazan da se to lako može dogoditi i in vivo. Prvi izolat S. aureus neosjetljiv na vankomicin je opisan 1997.g. u Japanu, rezistencija je bila posredovana zadebljanjem stijenke i soj je imao neznatno povišene vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije vankomicina (8 mg/L) te je nazvan vancomycin-intermediate S. aureus (VISA). Prvi izolat S. aureus s visokim stupnjem rezistencije na vankomicin (vancomycin-resistant S. aureus, VRSA) posredovane vanA genom je opisan u Americi 2002.g. Do danas je opisano 50-tak izolata VRSA, od kojih za sada samo jedan u Europi, u Portugalu, svi su se javili sporadično, ali većina njih pripada klonalnom kompleksu CC5 i većina njih je izolirana u bolesnika koji su istovremeno bili kolonizirani vankomicin rezistentnim enterokokima.

▲

Karbapenem rezistentne enterobakterije

Enterobakterije mogu postati rezistentne na karbapeneme proizvodeći velike količine cefalosporinaza za koje karbapenemi nisu dobri supstrati, no u kombinaciji s drugim mehanizmima, poput smanjene propusnosti stanične membrane, i ovi enzemi mogu dovesti do rezistencije na karbapeneme. Smanjena propusnost membrane, međutim, nije osobito povoljna za bakterijsku stanicu, pa ovaj mehanizam nije epidemiološki tako bitan. Od punog većeg značenja je rezistencija posredovana proizvodnjom enzima karbapenemaza. Među najraširenije karbapenemaze se ubrajaju enzimi KPC (engl. K. pneumoniae carbapenemases), koji pripadaju klasi A betalaktamaza, VIM (engl. Verona integron–encoded metallo-beta-lactamases) i NDM (engl. New Delhi metallo-beta-lactamases) koji pripadaju klasi B beta-laktamaza i OXA-48-like koji pripadaju klasi D beta-lakatamaza. Ovi se enzimi prvenstveno nalaze u izolatima Klebsiella pneumoniae, ali se mogu naći i u drugim bakterijskim vrstama pa i u E. coli. Većina ovih enzima je kodirana genima koji se nalaze na plazmidima i lako se horizontalno prenose a mnoge epidemije se pripisuju širenju posebnih klonova velikog epidemijskog potencijala. Velik broj novih antibiotika i antibiotika u razvoju zasniva se na kombinacijama poznatih beta-laktama i novih inhibitora beta-laktamaza, usmjerenih prvenstveno na inhibiranje karbapenemaza. Velika raznolikost karbapenemaza i njihova pripadnost različitim klasama beta-laktamaza otežava pronalazak antibiotika koji bi bio djelotvoran protiv svih karbapenem rezistentnih enterobakterija. K. pneumoniae rezistentna na karbapeneme je označena kao multiplo rezistentni uzročnik koji se najbrže širi u proteklom desetljeću te s pravom predstavlja jedan od najznačajnih problema današnje medicine.

▲

Karbapenem rezistentni Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii su tipični bolnički patogeni, koji lako preživljavaju u vlažnom okolišu. P. aeruginosa je prirodno rezistentan na mnoge antibiotike posredstvom mehanizama koji uključuju produkciju inducibilnih AmpC cefalosporinaza, prisutnost konstitutivnih (MexABOprM) i inducibilnih (MexXY) efluks pumpi, i smanjenu propusnost vanjske membrane. Uz te intrinzične mehanizme, P. aeruginosa može stjecati daljnju rezistenciju posredstvom kromosomalnih mutacija ili horizontalnim prijenosom gena za rezistenciju. Mnogi od tih mehanizama mogu posredovati rezistenciju na karbapeneme udruženu s rezistencijom na druge klase antibiotika. Dok je u prošlosti rezistencija na karbapeneme bila pretežno uzrokovana kromosomalnim mutacijama koje su dovodile do hiperprodukcije cefalosporinaza i smanjene propusnosti membrane, danas je sve češća rezistencija posredovana plazmidski kodiranim karbapenemazama koje se lakše horizontalno šire. Najčešće karbapenemaze u pseudomonasa uključuju metalo-betalaktamaze (VIM i IMP) te rjeđe karbapenemaze klase A (GES and KPC). Većina multiplo rezistentnih izolata P. aeruginosa pripada međunarodno proširenim, uspješnim klonovima poput ST235, ST111 i ST175.

Acinetobacter baumannii je ubikvitarna bakterijska vrsta, dugo smatrana bezazlenim kolonizatorom u bolničkoj sredini. Od 1990-tih počelo se primjećivati da ova bakterijska vrsta postaje virulentnija i rezistentnija na antibiotike. U Hrvatskoj je nagli skok u rezistenciji na karbapeneme nastupio tijekom 2008. – 2009. godine, a paralelno su se izolati A. baumanni počeli sve češće viđati u hemokulturama i kao uzročnici pneumonija povezanih s primjenom respiratora. Najčešći mehanizam rezistencije na karbapeneme u A. baumanni je proizvodnja karbapenemaza, tipično OXA betalakatamaza (najčešće OXA-23, OXA-24 i OXA-58) koje se prenose horizontalno. Svi izolati A. baumannii posjeduju intrinzičnu OXA-51 karbapenemazu koja prirodno, međutim, ima niski afinitet za karbapeneme te ne uvjetuje klinički značajnu rezistenciju. Acinetobacteri mogu akvirirati i druge karbapenemaze poput NDM i KPC, ali njihova učestalost ovisi o geografskoj regiji. Uspješni sojevi A. baumannii pripadaju međunarodnim klonovima (engl. International Clones, Ics), IC I, IC II i IC III. Osim što predstavlja velik izazov u liječenju, karbapenem rezistentni A. baumannii (CRAB) je i izuzetno težak za eradikaciju iz bolničke sredine.

Za karbapenem rezistentne pseudomonase i acinetobaktere često jedinu terapijsku opciju predstavlja kolistin. Zabrinjava činjenica da se već učestalo opisuju izolati rezistentni i na kolistin.

▲

Zaključak

Smanjena djelotvornost antibiotika dovodi do duljeg i težeg tijeka bolesti, duljeg boravka u bolnici i povećane smrtnosti te ugrožava napredak moderne medicine u području kirurških zahvata, kemoterapije i liječenja prerano rođene djece.
Rezistencija na antibiotike predstavlja globalni problem koji ne poznaje zemljopisne granice, a rješavat se može samo u okviru jedinstvenog zdravstva sa dobrim razumjevanjem pokretača pretjerane uporabe antibiotika i neadekvatne kontrole infekcija u sektorima humane medicine, veterine i okoliša.

▲

ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN HUMAN MEDICINE

Arjana Tambić Andrašević

Excessive use of antibiotics and failures in infection control promote the emergence and spread of antibiotic resistance. The development of resistance in bacteria that cause infections in humans is most directly affected by the use of antibiotics in human medicine, but the connection between resistance and consumption of antibiotics in veterinary medicine and resistance in human medicine is also obvious, particularly when it comes to resistance of salmonella and campylobacter to quinolones. The large presence of antibiotics in the environment because of the use of antibiotics in any sector affects the spread of resistance genes in nature, which can ultimately result in the acquisition of these genes by medically important bacterial species.
Bacterial species that are of particular interest due to their resistance to last-line antibiotics include methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-resistant enterococcus (VRE), carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) and Enterobacteriales, primarily Klebsiella pneumoniae, which produce carbapenemases. MRSA rates show slightly decreasing trend, but MRSA continues to represent a major health problem for European citizens. In the last two decades, the spread of gram-negative bacteria resistant to carbapenems, especially Enterobacteriales that produce carbapenemases, has increased rapidly. Antibiotic resistance is a global problem and cannot be solved without joint efforts and a „One-Health” approach.

Key words: antibiotic resistance, carbapenemases, infection control, “One-Health” approach

Vezano:

Sažetak