Cijepljenje protiv emergentnih i re-emergentnih zoonoza

Bernard Kaić, Vesna Višekruna-Vučina, Vedrana Marić, Maja Ilić, Iva Pem-Novosel

Već su desetljećima u primjeni u humanoj medicini cjepiva protiv nekih zoonoza poput bjesnoće, tetanusa, krpeljnog meningoencefalitisa, žute groznice i japanskog encefalitisa.

Cjepivo protiv Lyme borelioze je prije dvadeset godina bilo u upotrebi, ali je povučeno iz upotrebe zbog percepcije neprihvatljivog odnosa koristi i rizika.

Zadnjih godina postala su dostupna cjepiva protiv ebole, malarije (koje je zanimljivo prikazati iako cjepivo nije protiv zoonotske malarije) i dengue groznice, o kojima će biti nešto više riječi ovdje.
Također, osvrnut ćemo se na predpandemijsko cjepivo protiv gripe, s obzirom da je temeljeno na postojećim virusima ptičje gripe i očekuje se da, kao i u ranijim pandemijama gripe, pandemijski virus bude u većoj mjeri porijeklom od ptičjeg virusa gripe.

Cjepivo protiv ebole
Za sada jedino dostupno cjepivo protiv ebole je terenski testirano tijekom epidemije ebole u Liberiji, Sierra Leone i Gvineji 2015. i 2016. godine. U tim ispitivanjima cjepivo se pokazalo vrlo djelotvorno u sprečavanju ebole kako u preekspozicijskoj, tako i u postekspozicijskoj primjeni. Iako ni jedna cijepljena osoba nije oboljela od ebole, zbog dizajna studije nije se mogla procijeniti djelotvornost, a oko 50% cijepljenih je razvilo blage do umjerene nuspojave – glavobolju, umor i mijalgije. Prema dizajnu, to je živo, atenuirano, rekombinantno cjepivo temeljeno na virusu vezikularnog stomatitisa koji je genetski modificiran na način da na površini prikazuje površinski glikoprotein Zaire Ebola virusa (zato se označava rVSV-ZEBOV ili VSV-EBOV). Cjepivo se, iako još nije prošlo formalni postupak registracije, prvi put koristilo u protuepidemijske svrhe u svibnju i lipnju 2018. godine u epidemiji ebole u Kongu, po sistemu prstenastog cijepljenja, tj. za cijepljenje primarnih kontakata oboljelih, kontaka primarnih kontakata, zdravstvenih djelatnika i terenskih ekipa koje rade na suzbijanju epidemije. Također, u najnovijoj epidemiji ebole u Kongu, koja je počela u kolovozu 2018. godine, koristi se cjepivo za prstenasto cijepljenje kontakata. Još je nekoliko kandidata za cjepivo u različitim fazama pretkliničkih i kliničkih ispitivanja.

Cjepivo protiv malarije
Prvo cjepivo protiv malarije je registrirano 2015. godine, a djeluje na P. falciparum malariju (koja nije zoonoza). Po dizajnu, cjepivo se sastoji od neinfektivnih čestica (virus-like particles) koje sadrže protein cirkumsporozoita P. falciparum, vezan na HbsAg i adjuvantiran. Protein sporozoita i HbsAg su uzgojeni na kvasnicama genskom rekombinacijom. Europska agencija za lijekove je registrirala cjepivo za primjenu izvan Europske unije, u visokoendemskim zemljama, u djece u dobi od 6 tjedana do 17 mjeseci. Djelotvornost cjepiva je relativno niska (u dojenčadi koja započinju cijepljenje između 6 i 12 tjedana života, djelotvornost u sprečavanju malarije tijekom 12 mjeseci praćenja je oko 30%, a djelotvornost u djece koja započinju cijepljenje u dobi od 5-17 mjeseci tijekom 12 mjeseci praćenja je oko 50%) i progresivno se smanjuje tijekom prve tri godine nakon cijepljenja.

Zbog niske djelotvornosti u najranijoj dobi, Svjetska zdravstvena organizacija ne preporučuje primjenu ovog cjepiva prije petog mjeseca starosti i zahtijeva opsežna dodatna ispitivanja u Gani, Keniji i Malaviju prije davanja preporuke o masovnoj primjeni. Reaktogenost cjepiva je na razini reaktogenosti uobičajenih cjepiva koja se primjenjuju u dječjoj dobi. Cjepivo se ne preporučuje osobama neendemskih zemalja za putovanje u endemske zemlje. Brojni drugi kandidati za cjepivo protiv malarije su u raznim kliničkim stadijima ispitivanja.

Cjepivo protiv dengue groznice
Cjepivo protiv dengue groznice je prvo registrirano u Meksiku koncem 2015. godine, a kasnije u još dvadesetak zemalja. Po dizajnu, radi se o četverovalentnom živom, atenuiranom cjepivu koje se bazira na cjepnom virusu žute groznice, 17D, koji je genetski modificiran na način da na površini prikazuje premembranozni protein (prM) i protein omotača (E protein) dengue virusa. Cjepivo je u širokoj upotrebi od 2016. godine u Brazilu i Filipinima. Cijepljenje ne izaziva jednak imunološki odgovor na sva četiri tipa dengue virusa. U kliničkim ispitivanjima cjepivo je pokazalo umjerenu djelotvornost u sprečavanju dengue bolesti kod djece (oko 55%) te nešto višu u sprečavanju hemoragičnih oblika bolesti (oko 80%). Međutim, već u kliničkim istraživanjima postojala je bojazan da će cijepljenje u pojedinih seronegativnih pojedinaca, zbog serokonverzije na pojedine tipove virusa uz izostanak serokonverzije na druge tipove virusa i gubitak protutijela, izazvati pri kasnijoj prirodnoj infekciji efekt pojačanja bolesti uzrokovane protutijelima (antibody-dependent enhancement) čime se inače tumači razvoj teških oblika bolesti kod reinfekcije u prirodnim uvjetima. Klinička ispitivanja nisu pružila potvrdu za tu bojazan te je cjepivo uz umjerenu djelotvornost registrirano u dvadesetak zemalja.
Tijekom 2017. godine, nakon uvođenja masovnog cijepljenja djece se u Filipinima, uočeno je da se kod mlađe cijepljene djece povećava rizik od hospitalizacije zbog teških oblika dengue groznice i program cijepljenja protiv dengue groznice je privremeno zaustavljen u Filipinima. Detaljnim analiziranjem dostupnih podataka uočilo se da je rizik od teških oblika bolesti povećan kod osoba koje su u vrijeme cijepljenja bile seronegativne, tj. nisu ranije bile inficirane niti jednim tipom dengue virusa, dok kod osoba koje su prije cijepljenja bile inficirane nekim od četiri tipa dengue virusa, nema povećanog rizika od teških oblika bolesti tijekom praćenja. Posljedično, Svjetska zdravstvena organizacija je preporučila screening – serološko testiranje na prethodnu dengue infekciju prije cijepljenja i cijepljenje samo seropozitivnih osoba, što značajno otežava rutinsku primjenu cjepiva. Cjepivo se ne preporučuje osobama neendemskih zemalja za putovanje u endemske zemlje.

Predpandemijsko cjepivo protiv gripe
U Europi i drugdje u svijetu je registrirano nekoliko predpandemijskih cjepiva protiv gripe, koja se po dizajnu mogu podijeliti na podjedinična ili fragmentirana adjuvantirana cjepiva, mrtva cjelovirusna cjepiva i živa atenuirana cjepiva. Zajednička im je osobina što su monovalentna (za razliku od sezonskih cjepiva protiv gripe) i što su proizvedena na temelju virusa gripe A/H5N1. Nije poznato koji će podtip virusa gripe razviti pandemijski potencijal. U vrijeme razvoja predpandemijskih cjepiva A/H5N1 je bio najizgledniji kandidat, tj. kao najveća prijetnja, a zadnjih godina to je bio virus A/H7N9 koji je od svih zoonotskih virusa gripe izazivao najviše bolesti kod ljudi u Kini. Registriranje predpandemijskih cjepiva na temelju studija imunogenosti i reaktogenosti virusa ptičje gripe A/H5N1 služi potvrdi prihvatljiviog imunogenog i sigurnosnog profila zadanog dizajna cjepiva s idejom da se pri identificiranju pandemijskog virusa samo zamijeni antigen uz jednak proces proizvodnje za predpandemijsko cjepivo, čime se ubrzava registracija i dostupnost cjepiva u predstojećoj pandemiji.