Vrban, V.1*, D. Potočnjak2, I. Šmit3
1Valentina Vrban, dr. med. vet., 2prof. dr. sc. Dalibor Potočnjak, Klinika za unutarnje bolesti, Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 3doc. dr. sc. Iva Šmit, Klinika za unutarnje bolesti, Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, *e-adresa: [valentina.borosak]@gmail.com
SažetakAbstractUvodNajčešće dijagnostičke metodeKlinička slika bolesti jetre u pasaAktivnost jetrenih enzimaKoncentracija serumskog albuminaKoncentracija serumskog bilirubinaKoncentracija žučnih kiselina u serumuKoncentracija amonijaka u krviOstale krvne pretrageRendgenska pretraga i kompjutorizirana tomografijaUltrazvučna pretragaBiopsija jetreLiteratura
Sažetak
F unkcija jetre izrazito je raznolika, naime ona sudjeluje u brojnim metaboličkim i biokemijskim procesima, skladištenju vitamina, proizvodnji gotovo svih faktora za zgrušavanje krvi te u stvaranju žuči koja pomaže u probavi i otklanjanju otpadnih tvari iz krvi detoksikacijom određenih toksina i lijekova. Klinički znakovi bolesti hepatobilijarnog sustava veoma su raznoliki i uglavnom nespecifični, poput anoreksije, depresije, povraćanja i proljeva, zbog čega je nužan pravilan odabir kombinacije dijagnostičkih metoda u daljnjem tijeku dijagnosticiranja. Rutinskom biokemijskom pretragom seruma može se uočiti povećana aktivnost jetrenih enzima, poput alanin-aminotransferaze (ALT) i aspartat-aminotransferaze (AST) te alkalne fosfataze (AP) i gama-glutamiltransferaze (GGT) koji su nešto specifičniji za bolesti bilijarnog sustava, hipoalbuminemija, hiperbilirubinemija, smanjena koncentracija ureje i glukoze. Uvid u funkcionalnu sposobnost jetre, izlučivanje žuči i enterohepatičnu cirkulaciju može nam omogućiti mjerenje koncentracije žučnih kiselina u serumu prije i nakon obroka. U slikovnoj dijagnostici rendgenska pretraga abdomena upotpunjuje kliničku pretragu te omogućuje subjektivnu procjenu veličine i položaja jetre. Ultrazvučna pretraga omogućuje detaljni uvid u vaskularne i žučne strukture te procjenu vezanu uz promjenu u ehogenosti i ehostrukturi parenhima. Sve se češće u dijagnostici bolesti jetre radi i pretraga kompjutoriziranom tomografijom (CT-om), a temelj je objektivne dijagnostike biopsija.
Ključne riječi: jetra, žuč, dijagnostika, jetreni enzimi, biopsija
Diagnosis of Liver Diseases in Dogs
Vrban, V.1*, D. Potočnjak2, I. Šmit3
T he liver’s function is extremely diverse; it produces bile that helps in digestion and removing waste products from the blood, detoxicates some of the toxins and drugs, and is included in numerous metabolic and biochemical processes. The liver also stores vitamins and produces almost every coagulation factor that promotes blood clot formation. Clinical signs of hepatobiliary diseases are highly diverse and usually nonspecific, such as anorexia, depression, vomiting, and diarrhea.
Therefore, choosing a specific diagnostic method is necessary for further diagnostic processes.
With routine biochemistry panel screening, increased activity of liver enzymes can be found, such as Alanine aminotransferase (ALT) and Aspartate aminotransferase (AST) or Alkaline phosphatase (AP) and Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), which are somewhat more specific for biliary diseases, hypoalbuminemia, hyperbilirubinemia, and decreased concentrations of urea and glucose.
By measuring serum bile acid concentration before and after a meal, we can get an insight into the liver’s function, bile excretion, and enterohepatic circulation. Radiographic evaluation of the abdomen, as part of diagnostic imaging, is used to complement the physical examination and can help in the subjective evaluation of the size and position of the liver. Ultrasonography allows a more detailed understanding of vascular and biliary liver structures. It also allows an assessment regarding parenchymal echogenicity and echostructure. Computed tomography (CT) examination is becoming more common in diagnosing liver diseases, but the basis of objective diagnostics is a biopsy.
Key words: liver, bile, diagnosis, liver enzymes, biopsy
Uvod
Bolesti jetre mogu biti urođene ili stečene, akutne ili kronične te primarne ili sekundarne.
Iako jetra ima dobar kompenzacijski mehanizam očuvanja svojih funkcija, bolesti jetre nisu rijetke. No klinička je slika u pasa s bolesnom jetrom nespecifična, a najčešće uključuje gubitak tjelesne mase, anoreksiju, proljev i povraćanje. Žutica, ascites, koagulopatije i metabolička encefalopatija česti su simptomi, no nisu uvijek prisutni. Povećane aktivnosti jetrenih enzima najčešće su prvi pokazatelj bolesnog stanja, no i hiperbilirubinemija ili hipoalbuminemija mogu upućivati na poremećaj jetrene funkcije. Nadalje, poželjno je odrediti koncentraciju žučnih kiselina, amonijaka ili ureje te slikovnu dijagnostiku ultrazvukom, rendgenom ili kompjutoriziranom tomografijom. Navedenim je dijagnostičkim postupcima katkad moguće postaviti dijagnozu bolesti, no u mnogim slučajevima potrebna je i biopsija jetre.
Najčešće dijagnostičke metode
Klinička slika bolesti jetre u pasa
S obzirom na velik rezervni kapacitet jetre, katkad pas neće ni pokazivati kliničke znakove bolesti, iako je prisutno oštećenje jetre. Zbog toga uvijek prije anestezije treba učiniti biokemijske pretrage krvi kako bi se spriječile moguće komplikacije.
Kompletna anamneza i opći pregled životinje temelj su svake dijagnostike. Povraćanje je najčešći klinički znak bolesti jetre u pasa. Ono može biti potaknuto stimulacijom centra za povraćanje povećanom razinom endotoksina koje jetra nije mogla metabolizirati ili izbaciti iz organizma, ili može biti potaknuto vagusnom stimulacijom (Rothuizen i Meyer, 2001.). Pas s bolesnom jetrom može pokazivati i znakove anoreksije, depresije, gubitka tjelesne mase, dehidracije, imati proljev, neuredan dlačni pokrivač ili imati sindrom poliurije i polidipsije (Watson, 2014.). Pretragom vidljivih sluznica može se uočiti žutica i posumnjati na hiperbilirubinemiju. Životinja može imati aholičan feces, a mogu se pojaviti i brojni neurološki simptomi i poremećaji zgrušavanja krvi. Pri palpaciji, ventralno iza ruba kaudalnih rebara može se katkad osjetiti povećana jetra, a abdomen može biti i bolan u području epigastrija (ako je bolnost povezana s jetrom). Katkad je palpacijom moguće osjetiti masivnije tumore jetre (Macintire i sur., 2004.).
U nekim slučajevima izljeva moguće je palpirati proširenje i fluktuaciju (Watson, 2014.). Treba znati da ni jedan klinički znak nije patognomoničan za bolest jetre pa su za postavljanje objektivne dijagnoze potrebne dodatne pretrage.
Aktivnost jetrenih enzima
U dijagnostici bolesti jetre pasa najvažniji su enzimi alanin-aminotransferaza (ALT) i aspartat-aminotransferaza (AST). Oba se enzima nalaze u mitohondrijima hepatocita, no za razliku od ALT-a, koji je specifičan jetreni enzim, aspartat-aminotransferaza može se pronaći i u drugim tkivima. Aktivnost AST-a često je povećana ako je prisutno oštećenje mišićnog tkiva, pa nalaz uvijek treba interpretirati zajedno s kreatin-kinazom, enzimom specifičnim za mišiće (Rothuizen i Meyer, 2001.). Razina aktivnosti jetrenih enzima u serumu u korelaciji je s težinom oštećenja jetre, no ne i s njezinom reverzibilnošću. Naime, pri akutnom zatajenju jetre aktivnost enzima bit će izrazito visoka, za razliku od kronične bolesti jetre. Stoga razina aktivnosti ne može biti prognostički pokazatelj bolesti jetre. Poluživot aktivnosti ALT-a u serumu pasa je 2,5 dana (Twedt, 2014.). Dugotrajno povišena razina jetrenih enzima (prisutna tjednima) česta je u pasa s kroničnim hepatitisom. Opće je pravilo da se porast aktivnosti ALT-a treba dalje istraživati ako je njegova vrijednost dvostruko veća od normalne te ako je porast prisutan tjednima. Alanin-aminotransferaza može imati povećane aktivnosti i u stanjima nepovezanima s jetrom, poput gravidnosti, hipoadrenokorticizma i uzimanja nekih lijekova. Aspartat-aminotransferaza ima kraći poluživot u serumu (12 sati), stoga će se njezina aktivnost nakon oštećenja jetre vratiti na fiziološku razinu u roku od nekoliko sati do nekoliko dana (Shell, 2017.).
Sintetiziranje i otpuštanje enzima iz žučnog sustava kao odgovor na određene inzulte može se utvrditi određivanjem aktivnosti enzima alkalne fosfataze (AP) i gama-glutamiltransferaze (GGT). Enzimi AP i GGT povezani su za staničnu membranu i sudjeluju u transportu različitih metabolita kroz nju, te je njihova koncentracija u citoplazmi hepatocita i žučnog epitela niska (Balen i Dvornik, 2011.). Retencija žuči stimulans je za povećano otpuštanje ovih enzima (Watson, 2014.). Ako je prisutna kolestaza, pritisak na površinu žučnih kanalića povećava sintezu ovih enzima. Osim kolestaze, vrijednosti su povećane i kod kolangitisa i žučnih neoplazmi (Shell, 2017.). Aktivnost AP-a nije specifična samo za oštećenje hepatobilijarnog sustava, jer se AP izoenzimi nalaze i u drugim tkivima, poput osteoblasta, crijevne sluznice, kore bubrega, placente itd. No osim AP izoenzima u kostima, oni ne pridonose povećanju razine aktivnosti ovog enzima u serumu zbog izrazito kratkog poluživota. AP izoenzim kosti čini 1/3 ukupne aktivnosti AP-a u serumu (Leveille-Webster, 2001.). U pasa GGT ima manju osjetljivost (50 %), ali veću specifičnost (87 %) za bolesti hepatobilijarnog sustava nego ukupni AP. Ako su aktivnosti AP-a i GGT-a povećane, smatra se da je u 94 % slučajeva prisutno oštećenje žučnog sustava (Twedt, 2014.).
Pri interpretaciji nalaza jetrenih enzima treba imati na umu da određeni lijekovi mogu povećati njihovu aktivnost. Antikonvulzivi i kortikosteroidi mogu bitno povisiti aktivnosti AP-a u pasa bez prisutnosti kolestaze (Watson, 2014.).
Koncentracija serumskog albumina
Hipoalbuminemija može biti posljedica disfunkcije jetre ili abnormalnog protoka portalne krvi kroz jetru (Carvalho i Machado, 2018.). Osim toga hipoalbuminemija može nastati i gubitkom albumina putem bubrega ili probavnog sustava, pri povećanoj propusnosti krvnih žila te kao posljedica krvarenja, što treba isključiti prije pripisivanja hipoalbuminemije bolesnoj jetri. Gubitak proteina bubrezima može se isključiti analizom urina, odnosno mjerenjem odnosa proteina i kreatinina u mokraći. Ako je prisutna gastrointestinalna bolest, uobičajeno je prisutna panhipoproteinemija, tj. gubitak albumina i globulina, što je kod jetrenih bolesti rijetko (Burton, 2017.).
Poluživot albumina u plazmi iznosi 8 – 10 dana. Da bi nastala hipoalbuminemija, jetra mora izgubiti oko 80 % funkcionalnih hepatocita, stoga se hipoalbuminemija uobičajeno pojavljuje kod kronične jetrene insuficijencije i portosistemskog šanta (Shell, 2017.). Iznimka je hipoalbuminemija povezana sa sistemskom akutnom upalom. Naime, albumini su glavni negativni proteini akutne faze (Leveille-Webster, 2001.). U tom se slučaju hipoalbuminemija pojavljuje za nekoliko dana, a koncentracija albumina smanjena je za do oko 30 % normalnih vrijednosti (Burton, 2017.).
Katkad se može uočiti i smanjena koncentracija ostalih produkata jetre, poput kolesterola, glukoze, ureje itd. Također, može biti prisutna mikrocitna anemija uzrokovana smanjenom količinom željeza u organizmu (Burton, 2017.).
Prilikom interpretacije serumskih koncentracija proteina veterinar mora imati na umu da štenci imaju nižu vrijednost ukupnih proteina u odnosu na odrasle pse (Watson, 2014.).
Koncentracija serumskog bilirubina
Žutica, odnosno žuto obojenje tkiva, klinički se uočava tek u 10 % pacijenata s bolesnom jetrom. Nakon što se koncentracija bilirubina u serumu vrati na fiziološke vrijednosti, potrebno je nekoliko dana da se žuto obojenje tkiva povuče (Cocker i Richter, 2017.).
Koncentracija žučnih kiselina u serumu
Pri interpretaciji nalaza neki čimbenici mogu utjecati na rezultat testa stimulacije žučnih kiselina. Naime još uvijek nije standardizirana količina obroka kojom se pas nahrani nakon posta, što može utjecati na pražnjenje žučnog mjehura, tj. količinu izlučene žuči i vrijeme njezina izlučivanja. Količina masti u obroku utječe na količinu izlučene žuči jer mast potiče lučenje kolecistokinina. Bolesti tankog crijeva mogu smanjiti apsorpciju žučnih kiselina, čime se dobije lažno negativan rezultat testa (Cocker i Richter, 2017.).
Koncentracija amonijaka u krvi
Ostale krvne pretrage
Kliničar treba imati na umu da niže koncentracije ureje mogu biti posljedica i drugih, nehepatičnih stanja u organizmu. Smanjen unos proteina prehranom zbog anoreksije najčešći je uzrok nižih vrijednosti ureje u krvi (Watson, 2014.).
Koncentracija serumskog kolesterola može olakšati dijagnostiku bolesti jetre. Hiperkolesterolemija se pojavljuje u pasa s kolestazom, a hipokolesterolemija se može pojaviti kod kroničnih jetrenih bolesti ili ako pas ima kongenitalni portosistemski šant. Pritom je narušena enterohepatična cirkulacija žučnih kiselina. Posljedično, povećano je korištenje kolesterola u svrhu sinteze žučnih kiselina te tako dolazi do hipokolesterolemije (Watson, 2014.).
Hipoglikemija se u pasa rijetko pojavljuje kao posljedica bolesti jetre, a najčešće je posljedica portosistemske anastomoze ili neoplazmi jetre. Portosistemski šant mogući je razlog nastanka hipoglikemije čiji mehanizam nastanka još nije objašnjen. Naposljetku, hipoglikemiju može uzrokovati razvoj primarne jetrene neoplazme kao i paraneoplastični sindrom (Cocker i Richter, 2017.).
Hepatociti sintetiziraju sve čimbenike koagulacije osim faktora VIII, te također sintetiziraju inhibitore koagulacije (antitrombin III, protein C, protein S) i inhibitore fibrinolize (Forkin i sur., 2017.). Poremećaji koagulacije mogu se pojaviti kod akutnih zatajenja jetre, ciroze jetre, diseminirane intravaskularne koagulopatije ili potpune opstrukcije žučnih prohoda. Kolestaza može dovesti do smanjene apsorpcije vitamina topljivih u mastima, poput vitamina K, koji sudjeluje u sintezi faktora zgrušavanja. Tada je moguće blago produljenje protrombinskog vremena (PT), no ono neće imati važnost u stvaranju kliničkih koagulopatija (Leveille-Webster, 2001., Cocker i Richter, 2017.).
Rendgenska pretraga i kompjutorizirana tomografija
Štenad ima veću jetru u odnosu na ostatak tijela od starijih pasa (Cha i sur., 2018.).
Mikrohepatiju, odnosno smanjenu jetru, teže je uočiti jer se normalna jetra uglavnom nalazi unutar prsnog koša (Muhlbauer i Kneller, 2013.).
Najčešći je uzrok mikrohepatije ciroza jetre, no uzrok može biti i kongenitalna portosistemska anastomoza (Cha i sur., 2018.). Promjene u zasjenjenju jetre na RTG-u rijetke su, no mogu se uočiti mineralizacije zbog žučnih kamenaca ili distrofičnih kalcifikacija (Genain i sur., 2017.).
Kompjutorizirana tomografija (CT) suvremena je dijagnostička metoda kojom se uočavaju brojne patološke promjene, a osobito je korisna u otkrivanju venskih anomalija (npr. portosistemski šant) i tumorskih neoplazmi. Posljednjih se godina sve češće primjenjuje u veterinarskoj medicini, a cijena i potreba za općom anestezijom otežavajući su čimbenici u izvođenju ove pretrage. Ovom se pretragom ne mogu razlikovati benigni od malignih tumora iako novija istraživanja upućuju i na tu mogućnost (Jones i sur., 2016., Leela-Arporn i sur., 2019.; Burti i sur., 2021.).
Ultrazvučna pretraga
Kako abdominalni izljevi onemogućuju interpretaciju RTG-a, tako kosti i organi ispunjeni plinom ometaju prolazak valova te onemogućuju kvalitetan UZV prikaz. Pas se najčešće tijekom provođenja ovog zahvata nalazi u lateralnom ili dorzalnom položaju, te je nužno aplicirati gel i odmaknuti dlaku (idealno obrijati) s mjesta gdje će sonda biti naslonjena, najčešće kaudalno od ksifoidne hrskavice (Mauragis i Berry, 2016.).
Tijekom UZV-a jetre procjenjuje se ehogenost i ravnomjernost parenhima, vaskularne i žučne strukture jetre, okolna kaudalna vena te veličinu jetre (Cocker i Richter, 2017.). U zdravih su pasa sve navedene značajke vidljive, no treba znati da osjetljivost UZV-a za jetrene bolesti nije 100 %-tna te da UZV-om ne možemo isključiti neke bolesti iako u tom trenutku nisu vidljive. Također, UZV-om ne možemo točno odrediti što predstavljaju prisutne lezije, stoga je za objektivni rezultat dijagnostike često potrebna biopsija (Mauragis i Berry, 2016., Bexfield, 2017.).
Ovisno o nalazu UZV-a dijagnostičar može posumnjati na određene bolesti, kao što je vidljivo u tablici 1 (Murakami i sur., 2012., Grgurević i sur., 2018.).

Biopsija jetre
Prije biopsije pas ne smije dobivati hranu 12 sati zbog potrebe za sedacijom ili općom anestezijom. Postoji više metoda dobivanja uzoraka (Watson, 2014.). Biopsiju je lakše učiniti ako je prisutna generalizirana bolest jetre ili hepatomegalija, jer je mjesto uzimanja uzorka jednostavnije odabrati. Suprotno tome, kod fokalnih jetrenih bolesti lezije mogu biti cistične, čvrste ili vaskularne. Nadalje, kod nekih bolesti nije indicirano uzimati uzorke iglom, poput lezija manjih od 2 cm ili mogućih malignih tvorbi (hepatocelularni karcinom). Tada se povećava mogućnost recidiva i širenja tumorskih stanica po organizmu (Rockey i sur., 2009.). Punkcija tankom iglom (engl. fine needle aspiration, FNA) preporučuje se za brzo postavljanje dijagnoze (npr. lipidoza jetre) ili ako pas zbog svog lošeg zdravlja nije u stanju biti u potpunosti anesteziran. Zbog slabog dijagnostičkog prinosa i često netočnih interpretacija nalaza FNA se ne preporučuje uvijek za biopsiju. Dokazano je da se tek oko 30 % citoloških dijagnoza podudara s histopatološkom dijagnozom (Wang i sur., 2004., Sharon, 2015.). Perkutana metoda TruCut iglom pouzdanija je od FNA metode. Izvodi se uz ultrazvučni prikaz mjesta uzimanja uzorka te se može izvoditi u dubokoj sedaciji ili općoj anesteziji. Mehanizam uzimanja uzoraka osniva se na prekidanju tkiva vanjskim oštrim rubom kanile, koje zatim ulazi u samu iglu. Još pouzdaniju dijagnozu moguće je dobiti uzimanjem klinastog uzorka tkiva tijekom laparotomije ili laparoskopije (Watson, 2014.).
Aspiracija sadržaja žučnog mjehura za citološku analizu ili mikrobiološku pretragu može se učiniti tijekom laparotomije i laparoskopije, ili perkutano s ultrazvučnim navođenjem. Curenje žuči u abdominalnu šupljinu tijekom aspiracije uvijek je moguća komplikacija, stoga je preporuka uzeti uzorak kroz jetreni parenhim kako bi se spriječilo ikakvo curenje. Također, kirurg može napraviti obodni šav na mjestu aspiracije (Watson, 2014.).
Prije biopsije jetre treba utvrditi koagulacijski status psa, pogotovo u pasmina predisponiranih za poremećaje koagulacije (npr. doberman). Veličina uzorka bitan je čimbenik za dobivanje točnih rezultata patohistološke pretrage (Mok i sur., 2019.).
Literatura [… prikaži]