Lorena Jemeršić
Dr. sc. Lorena JEMERŠIĆ, znanstvena savjetnica, docentica, Hrvatski veterinarski institut, Zagreb
UvodPrvi opisi ebole u ljudi i životinjaTrenutna proširenost ebole u ljudiEbola u životinjaPotencijalni rezervoari infekcijeLiječenje i prevencija eboleNekoliko činjenica o eboliSažetakLiteraturaAbstract
Uvod
Ebolavirusi su promjera 80 nm, a duljine do 1400 nm i nitastog su oblika (Slika 1). Njihov genom je sastavljen od jednolančane RNK molekule negativnog naboja, veličine 18,9 kilobaza (kb), koja kodira za sedam strukturnih i nestrukturnih proteina. Između kodirajućih regija genoma naredani su dugački nizovi nekodirajućih regija, nepoznate uloge, a koji su osobitost svih filovirusa (Mühlberger, 2007.). Genetska raznolikost unutar pojedinih sojeva ebolavirusa varira (2,7% za ZEBOV; 0,5% za SEBOV i 4,5% za REBOV).
Većina ebolavirusa su uzročnici hemoragijske groznice u ljudi praćene vrlo visokom smrtnosti. Ovisno o soju koji je prouzročio infekciju, inkubacija iznosi od 2 do 21 dan (najčešće od 4 do 10), a smrtnost može doseći od 50 do 90% (Feldman i Geisbert, 2011.).
Najvirulentniji je soj ZEBOV koji je tijekom 2001., 2002. i 2003. prouzročio smrt u 90% inficiranih ljudi, potom SEBOV (smrtnost 53-68%) te BDBV od kojeg je 2007./2008. oboljelo 116 ljudi i umrlo 39 (34%), a 2012. je smrtnost iznosila 47% uz znatno manji broj oboljelih (77 ljudi). REBOV do danas nije prepoznat kao uzročnik ebole u ljudi, premda je dokazana serokonverzija nakon dodira s inficiranim sisavcima, dok je CEBOV prouzročio bolest u jedne osobe s time da od primarne infekcije (1994. godine) do danas nije ponovno izdvojen ni iz majmuna ni ljudi. Na infekciju su naročito osjetljive trudnice i ukoliko ne pobace, učestalost umiranja njihove djece nakon rođenja je statistički značajno viša (Feldman i Geisbert, 2011.).
Infekcije se u ljudi klinički očituju općom slabošću, mijalgijom, probavnim smetnjama (povraćanje i proljev), općim infektivnim sindromom (OIS), znacima upala dišnog i živčanog sustava, lezijama i u 50% inficiranih i krvarenjima u unutarnjim organima, sluznicama i iz prirodnih otvora.
Laboratorijski nalazi variraju, ali u pravilu uključuju leukopeniju, povišenje vrijednosti aminotransferaza, hiperproteinemiju i proteinuriju.
Sumnja se na ebolu postavlja u ljudi na temelju kliničke slike koja u početnim fazama bolesti nije specifična te je neophodno laboratorijsko pretraživanje za postavljanje sigurne dijagnoze. Lančana reakcija polimerazom uz prethodnu reverznu transkripciju (RT-PCR) i antigeni imunoenzimni test (ELISA) koriste se za dokazivanje virusa od 3. do 16. dana nakon pojave znakova bolesti, a potom se koriste metode neizravnog dokazivanja virusa imunoenzimnim testovima za utvrđivanje titra specifičnih anti-ebola protutijela. IgM protutijela se gube iz seruma 30 do 168 dana od pojave znakova bolesti, dok IgG protutijela mogu opstati godinama (Rowe i sur., 1999.).
Nakon pojave znakova bolesti, virus se prenosi na prijemljivog čovjeka putem izravnog dodira sa sekretima i ekskretima inficiranog čovjeka. Do unosa virusa dolazi putem oštećene kože, konjuktiva ili parenteralno (Feldmann i Geisbert, 2011.). Virus se može širiti i jatrogeno, pogotovo nesterilnim priborom i iglama.
Do danas nije dokazano aerogeno širenje infekcije u ljudi. U pravilu je prvi slučaj bolesti redovito povezan s lovom divljih životinja i/ili komadanjem lešina inficiranih sisavaca (Pourrut i sur., 2005.).
Od ljudi su na infekciju jedino osjetljiviji veliki majmuni, pogotovo gorile (Gorilla gorilla) i čimpanze (Pan troglodytes) u kojih su zabilježena uginuća prouzročena ebolavirusima i do 100% (Formenty i sur., 1999., Rouquet i sur., 2005., Bermejo i sur., 2006.). Obzirom na visoku smrtnost, mali broj životinja u zajednici i ograničeni habitat, majmuni nisu rezervoari infekcije već njezini krajnji nositelji (Groseth i sur., 2007.).
Ebola je smrtonosna zoonoza s emergentnim potencijalom za koju ne postoji dostupno učinkovito cjepivo, niti ju je moguće liječiti, stoga je prema kriterijima Centra za kontrolu i prevenciju zaraznih bolesti (engl. Centers for Disease Control and Prevention, CDC) svrstana u agense 4. Biosigurnosnog stupnja i A Bioterorističke kategorije.
Smatra se jednom od najvećih prijetnji čovječanstvu.
Prvi opisi ebole u ljudi i životinja
Ebola je prvi put u ljudi opisana 1976. u dolini rijeke Ebole u Demokratskoj Republici Kongo, nekadašnjem Zairu.
Gotovo se istodobno pojavila i u Sudanu, premda je kasnijim analizama uzročnika utvrđeno da je izbijanje bolesti bilo nepovezano i prouzročeno različitim sojevima virusa. Od tada se infekcija periodički pojavljuje na području središnje Afrike, a najčešće u Kongu, Ugandi, Sudanu i Gabonu (Slika 3a).
Od prvog opisa ebole do 2010. prepoznata su 23 međusobno neovisna žarišta bolesti od kojih je 30 slučajeva primarnih infekcija. Najčešći uzročnik je ZEBOV, potom SEBOV pa REBOV. Soj CEBOV je prouzročio infekciju u samo jedne osobe koja ju je preživjela (Formenty i sur., 1999.a).
Usprkos naznakama da je ebola novijeg datuma, postoje teorije o njenom ranijem pojavljivanju. Neki autori poput Scott i Duncan (2001.) vjeruju da su ebolavirusi prouzročili i neke bolesti koje su obilježile svijet, poput ‘crne smrti’ koja je pokosila čovječanstvo u 14. stoljeću. Danas je prihvaćeno mišljenje da je Yersinia pestis prouzročila kugu obzirom da je 2010. DNK bakterije dokazana u tkivima nekoć oboljelih ljudi (Haensch i sur., 2010.).
Prvi opis bolesti u majmuna zabilježen je 1989. u Restonu, Virginija, SAD, kada je nakon uvoza s Filipina u karanteni od hemoragijske groznice uginula kolonija makaki majmuna (Macaca fascicularis) (Jahrling i sur., 1990.). Uzročnik, REBOV, nije doveo do pojave bolesti u ljudi koji su bili u izravnom dodiru s inficiranim majmunima, premda je u njih utvrđena serokonverzija (Becker i sur., 1992.). Prvi dokaz prijenosa virusa s majmuna na ljude opisan je 1994. u Tai šumi (Obala bjelokosti), kada je nakon obavljene obdukcije uginulih čimpanzi obolila i veterinarka koja je obavljala obdukciju (Formenty i sur., 1999.b).
Trenutna proširenost ebole u ljudi
Ebola predstavlja pošast i kugu 20. i 21. stoljeća za područje ekvatorijalne Afrike. Od 2000. broj novih slučajeva i žarišta infekcije se stalno povećava (Feldman i Geisbert, 2011.). Najveća ikad zabilježena epidemija ebole upravo traje. Osobitosti ove epidemije su što je po prvi put u povijesti zabilježena u državama zapadne Afrike (Slika 3b.), uz nedostatak poveznica s prethodno opisanim žarištima u središnjoj Africi.
Prvi je slučaj infekcije zabilježen u Gvineji u prosincu 2013. (Baize i sur., 2014.), a do danas se proširila i u Sijera Leone te Liberiju, dok su u Nigeriji i Senegalu zabilježeni pojedinačni slučajevi infekcije (ukupno 43 oboljela i 8 umrlih osoba).
Prema podatcima Svjetske zdravstvene organizacije (engl. World Health Organization, WHO) do 14. rujna 2014. je u zapadnoj Africi ukupno oboljelo 5335 ljudi, a od infekcije je umrlo 2622 (49,2%). Najviša je smrtnost zabilježena u Liberiji (1459), potom u Gvineji (601) te u Sijera Leoneu (562). Trenutna je situacija u pogledu kontrole bolesti alarmantna, prije svega stoga što se rapidno smanjuju bolnički i dijagnostički kapaciteti u sve tri najzahvaćenije države, a gubitci među bolničkim osobljem i liječnicima su zabrinjavajući. Do 14. je rujna od ebole oboljelo 318 zdravstvenih djelatnika od kojih je više od polovine umrlo. Situaciju otežavaju nedostatak higijenskih potrepština (sapuni, detergenti i alkoholni dezinficijensi) i zaštitne odjeće te običaji koji su vezani za sahranu umrlih (pranje tijela umrlog uz prethodno čišćenje sadržaja crijeva), kao i udaljenost naselja te neprohodnosti terena, stoga je primjena preventivnih/kurativnih mjera ograničena (Boumandouki i sur., 2005.).
Prema analizama rizika i procjeni mogućih budućih potencijalno zoonotskih prijenosa ebolavirusa na ljude, ukupno je ugroženo 22,2 milijuna ljudi od kojih 21,7 milijuna (97%) obitava u ruralnim područjima i to ponajprije Konga, Gvineje i Ugande (CIESIN/IFPRI/WB/CIAT, 2007., WorldPop, 2014.).
Ebola u životinja
Nove skupine uginulih gorila nalazile su se u razmacima od prosječno 11,2 dana.
Na nekim je područjima pri tom došlo do drastičnog smanjenja broja gorila (i do 96%). Prema statističkim analizama procijenjeno je da je ebola u tom razdoblju ubila 3500 do 5500 gorila (Bermejo i sur., 2006.). Obzirom da se pojava ebole širi 50 km u radijusu po godini, ona je danas prepoznata kao najveći rizik od nestanka nekih vrsta velikih majmuna, pogotovo zapadne gorile. Posebno zabrinjava činjenica da je do danas izvor infekcije u gorila ostao nepoznat.
Tijekom trajanja infekcije 2002.-2003., osim u gorila, virus je dokazan i u lešinama uginulih čimpanzi, ali i u drujker antilopa. Prilikom genotipizacije izdvojenih ebolavirusa utvrđena je infekcija različitim sojevima ZEBOV-a, što umanjuje vjerojatnost međuvrsnog prijenosa virusa, već ukazuje na prisustvo većeg broja rezervoara pa time i izvora infekcije. Usprkos tome, zabrinjavajući je dokaz kapljičnog prijenosa ebolavirusa u rhesus majmuna tijekom pokusne infekcije (Johnson i sur., 1995.).
Čimpanze su među prvim vrstama majmuna u kojih je dokazana infekcija ebolavirusom (Formenty i sur., 1999.a) i smatraju se vrstom od najvećeg rizika za ponovnu pojavu infekcije. To se tumači specifičnostima socijalnog ponašanja čimpanzi (skloni su agresivnosti, svejedi su i seksualno vrlo aktivni) te bliskosti unutar skupina. Opisan je nalaz uginule inficirane majke čimpanze i njenog jednogodišnjeg potomka, čime je potvrđena pretpostavka da bliski kontakt unutar zajednice predstavlja rizik za širenje ebole (Leroy i sur., 2004.).
Zanimljiva je i činjenica da u drugih, manjih vrsti majmuna koji obitavaju na istom području nije zamijećen povećan pomor, niti je u uginulih jedinki dokazan virus (Leroy i sur., 2004.).
Gubitci i štete koje nastaju pojavom ebole u velikih majmuna su devastirajuće.
Osim opasnosti od potpunog nestanka pojedinih vrsti velikih majmuna, poput zapadne gorile (Slika 5), javljaju se i znatne gospodarske štete, prije svega zbog činjenice što gorile danas obitavaju u nacionalnim parkovima koji su i temelj turističke ponude država Afrike.
Potencijalni rezervoari infekcije
Premda su provedena opsežna istraživanja, ni danas nisu poznati rezervoari ebolavirusa, odnosno vrste u kojih se virus zadržava do sljedeće pojave bolesti. Pretraživani su i brojni artropodi, ali virus iz njih nije izdvojen te se smatra da ebola nije prenosiva vektorima (Breman i sur., 1999.). Visoka RNK i seroprevalencija dokazana je u voćnih šišmiša Hypsignathus monstrosus (Slika 6a), Epomops franqueti (Slika 6b) i Myonycteris torquata (Slika 6c) čiji je habitat središnja i zapadna Afrika (Slika 6d) gdje je zabilježena i najveća gustoća zajednica gorila (Leroy i sur., 2005.).
Obzirom da u šišmiša virus ne dovodi do razvoja znakova bolesti, a i jedini su prepoznati rezervoari drugih filovirusa, poput virusa Marburg (Towner i sur., 2007.) i Cuevavirusa (Negredo i sur., 2011.) oni danas predstavljaju najizglednije kandidate za rezervoare ebolavirusa (Olival i Hayman, 2014.).
U prilog tome govori i činjenica da je potvrđena infekcija ljudi ebolavirusima nakon njihova ulaska u špilje u kojima obitavaju navedeni šišmiši. Ipak, način prijenosa virusa sa šišmiša na ljude pa i majmune nije do danas poznat.
Neki su autori smatrali da migracijske ptice mogu imati ulogu u prijenosu bolesti, prije svega kada se promatra udaljenost između pojedinih žarišta infekcije. Međutim, ova je teorija napuštena (Lahm i sur., 2007.).
Virus je dokazan i u lešinama drujker antilopa, ali njihova je uloga u dinamici i širenju ebole neistražena (Leroy i sur., 2005., Rouquet i sur., 2005.).
REBOV je izdvojen iz prirodno inficiranih svinja na Filipinima (Barrette i sur., 2009.). Nadalje, u pokusnoj su infekciji domaće svinje bile primljive i za ZEBOV soj pojavom znakova infekcije primarno dišnog sustava, a aerogeni prijenos s pokusno inficiranih svinja na makaki majmune je bio uspješan (Weingartl i sur., 2012.). Usprkos tome, u prirodnim uvjetima nije do danas zabilježena infekcija svinja ZEBOV virusom.
Visoka je anti-ebola seroprevalencija utvrđena i u pasa koji obitavaju u žarištima infekcije i hrane se lešinama uginulih sisavaca. Premda je u pasa infekcija većinom asimptomatska, virus se nakon viremije danima izlučuje putem mokraće, fecesa i sline. Stoga psi ne smiju biti zanemareni kao mogući rezervoari virusa, odnosno pri procjeni rizika pojave ebole u ljudi (Allela i sur., 2005.).
Iako putevi širenja virusa u prirodnim uvjetima s navedenih životinja na ljude i majmune nisu u cijelosti poznati, pojava ebole gotovo je uvijek prvo zabilježena na istom području u životinja te je upravo nalaz većeg broja uginulih majmuna i drujker antilopa pokazatelj potrebe za hitnom provedbom preventivnih mjera zbog zaštite ljudi (Rouquet i sur., 2005.).
Liječenje i prevencija ebole
Liječenje je ebole nespecifično i podrazumijeva nadoknadu tjelesnih tekućina infuzijama, snižavanje tjelesne temperature te primjenu antikoagulansa.
Ribavirin koji se koristi pri liječenju infekcija prouzročenih arenavirusima i bunyavirusima se pokazao neučinkovitim u slučaju ebolavirusa (Huggins, 1989.).
Uporaba anti-sense oligonukleotida koji dovode do RNK interferencije pokazuje, za sada, obećavajuće rezultate pogotovo u pokusnih rodenta i majmuna.
Nedostatak je nepoznavanje genetske skupine kojoj uzročnik pripada tijekom prvih pojava infekcije što onemogućuje pravovremenu sintezu odgovarajućih anti-sense nizova, a i aplikacija u venu povećava rizik od širenja infekcije i teško je provodljiva u ruralnim područjima (Warfield i sur., 2006.). Antikoagulansi su pokazali visoku učinkovitost u suzbijanju znakova bolesti kod majmuna, naročito pri simultanoj aplikaciji proteina C (Geisbert i sur., 2003.). Aplikacija krvi i/ili seruma konvalescentnih osoba koristi se pri pasivnoj imunizaciji prirodno inficiranih ljudi, odnosno pokusno inficiranih majmuna, međutim sami su rezultati često oprečni. Stoga su veliki napori uloženi u pripremi koktela koji sadrže optimalne kombinacije anti-ebola monoklonskih protutijela.
Jedan takav koktel je ZMapp koji daje obećavajuće rezultate (Qui i sur., 2014.).
Zbog izvanredne situacije u zapadnoj Africi dopuštena je uporaba ZMapp-a, premda nisu završena istraživanja o njegovoj učinkovitosti i sigurnosti. Za sada su reakcije pozitivne. Sigurnog i učinkovitog cjepiva protiv ebole trenutno nema. Neka su rekombinantna cjepiva pokazala obećavajuće rezultate u drugih primata (Feldman i Geisbert, 2011.). Neka od njih poput cjepiva na bazi virusa vezikularnog stomatitisa pokazala su se vrlo učinkovitima u borbi protiv ebole u majmuna (Feldmann i sur., 2007.). Atenuirana su cjepiva značajno učinkovitija, ali i manje sigurna. Tek razvojem sigurnog i učinkovitog cjepiva može se s većom sigurnošću boriti protiv ove potencijalne pandemije.
Nekoliko činjenica o eboli
Ebola je tipična zoonoza od koje obolijevaju primati i to prije svega čovjek i neke vrste velikih majmuna.
Uzročnici ebole su RNK virusi nitastog oblika u kojih razlikujemo 5 vrsti (ZEBOV, SEBOV, REBOV, CEBOV i BDBV). Najvirulentniji sojevi su ZEBOV, SEBOV i BDVD.
Ebola dovodi do smrti u 50 do 90% inficiranih ljudi, a uginuća u gorile i čimpanze mogu iznositi i 100%.
Ebola se širi izravnim dodirom s izlučevinama i krvi inficiranog čovjeka/sisavca. Sva nova žarišta infekcije u ljudi pojavila su se nakon nalaza pomora majmuna i nekih drugih sisavaca (drujker antilope) u obližnjim šumama.
Prvi su slučajevi bolesti redovito utvrđeni u osoba koje su sudjelovale u lovu ili komadanju lešina životinja. Do danas nije utvrđena kapljična infekcija u prirodnim uvjetima. Pokusno je aerogena infekcija dokazana u majmuna. Ebola se ne prenosi vektorima.
Inkubacija iznosi 2-21 dan (najčešće 4-10). Znaci infekcije su: OIS, mialgija, probavne smetnje i razvoj hemoragijskog sindroma (u 50% inficiranih). Smrt nastupa zbog hipovolemijskog šoka i/ili zatajivanja organskih sustava.
Rezervoari infekcije do danas nisu poznati. Najizgledniji su rezervoari vrste voćnih šišmiša koji obitavaju na područjima središnje i zapadne Afrike u kojima je zabilježena i najveća gustoća velikih majmuna.
Ebola je do kraja 2013. bila osobitost država središnje Afrike. Danas je proširena u državama zapadne Afrike (Gvineja, Liberija, Siera Leone te Senegal i Nigerija), a njeno širenje izmiče kontroli.
Bez učinkovitog i sigurnog cjepiva, borba protiv ove potencijalne pandemije je ograničena.
Sažetak
Ebola je smrtonosna zoonoza s emergentnim potencijalom za koju ne postoji dostupno učinkovito cjepivo, niti ju je moguće liječiti.
Uzročnici su ebole RNK virusi nitastog oblika iz roda Ebolavirus, porodice Filoviridae reda Mononegavirales. Do danas je poznato pet sojeva ebolavirusa od koji su najvirulentniji sojevi ZEBOV, SEBOV i BDBV. Njihova genetska i antigena raznolikost znatno varira. Većina ebolavirusa dovodi do pojave hemoragijske groznice u ljudi praćene vrlo visokom smrtnosti. Ukoliko ne nastupi smrt, pacijent počinje s oporavkom nakon pojave serokonverzije i nastanka specifičnih protutijela. Virus se prenosi na prijemljivog čovjeka putem oštećene kože, konjuktiva ili parenteralno. Pri tom je potreban izravan dodir s krvi i izlučevinama inficiranog čovjeka/sisavca. U pravilu je prvi slučaj bolesti redovito povezan s lovom divljih životinja i/ili komadanjem lešina inficiranih sisavaca. Od ljudi su na infekciju jedino osjetljiviji veliki majmuni, pogotovo gorile (Gorilla gorilla) i čimpanze (Pan troglodytes) u kojih su zabilježena uginuća i do 100%. Ebola u njih predstavlja izravnu prijetnju potpunom istrebljenju s pojedinih područja. Do danas nisu poznati rezervoari infekcije premda je virusna RNK kao i serokonverzija dokazana u različitih vrsti sisavaca. Najizgledniji su rezervoari voćni šišmiši, iako put prijenosa na krajnje nositelje ostaje nepoznatim. Ebola je trenutno proširena u državama zapadne Afrike u kojima se javlja i po prvi put u povijesti. Zbog otežanih uvjeta i iscrpljivanja zdravstvenih kapaciteta u najzahvaćenijim državama, ebola postupno izlazi izvan kontrole, pri čemu može predstavljati pandemijsku prijetnju.
Literatura [… prikaži]
Ebola – a continuously threatening zoonosis
Lorena JEMERŠIĆ, PhD, DVM, Assistant Professor, Scientific Advisor, Croatian Veterinary Institute, Zagreb
E bola is a deadly zoonosis with emerging potential. There are no available vaccines for ebola and no specific treatments at the moment. The causative agents of the disease are RNA viruses with a filamentous form from the genus Ebolavirus, family Filoviridae genera Mononegavirales. Five strains of ebolaviruses are currently recognized, of which the strains ZEBOV, SEBOV and BDBV are the most virulent. The genetic and antigenic diversity among ebolavirus strains is high.
Most ebolaviruses cause hemorrhagic fever in patients with a high fatality rate. If the patient recovers from disease, specific antibodies occur. The entrance route of the viruses is via skin lesions, conjunctively or orally by direct contact with blood or excrement from infected people/mammals. The primary case of infection is always connected to animal hunting or the cutting of animal carcasses. Great apes are even more susceptible to the disease than humans, especially the gorilla (Gorilla gorilla) and chimpanzee (Pan troglodytes), where the mortality rate may reach 100%. Therefore, ebola represents a direct threat for their extinction in some habitats. The reservoirs of infection remain unknown, though viral RNA and seroconversion have been detected in a wide number of animal species. The most likely reservoirs are three species of the fruit bat. However, the transmission routes to end carriers (human and monkeys) remain unclear. Ebola has currently spread throughout the countries of Western Africa, causing the largest ever known epidemic. This is the first recorded outbreak of ebola in Western Africa.
Due to unfavourable conditions and limited health care capacities within most of the af fected countries, ebola is getting out of control and becoming a potential pandemic threat.
