Epidemiologija i klinička slika rikecioza u Republici Hrvatskoj

Boris Dželalija

prof. dr. sc. Boris Dželalija, Opća bolnica Zadar, Odjel za zarazne bolesti, Zadar, Hrvatska
E-mail: boris.dzelalija@zd.t-com.hr

Izvor: Zbornik radova KLASIČNE BAKTERIJSKE I PARAZITARNE ZOONOZE – ŠTO NAS OČEKUJE?

Sažetak

---

U ovom radu prikazane su rikecije i rikecijske bolesti koje se danas pojavljuju u Republici Hrvatskoj. Posljednji slučaj epidemijskog tifusa (pjegavac, typhus exanthematicus, uzročnik Rickettsia prowazekii), zabilježen je godine 1969. Od 1957. do 2014. godine zabilježeno je ukupno 174 bolesnika s kasnim recidivom ove bolesti. U priobalnom području i na otocima bilježe se sporadični slučajevi endemičnog (murini tifus, Rickettsia typhi) tifusa.
Mediteranska pjegava vrućica (R. conorii) kao bolest ljudi javlja se duž hrvatskog priobalja, poglavito od Zadra do Dubrovnika. Godine 1991. izolirana je R. akari iz krvi u bolesnika iz prigradskog naselja kod Zadra. Prema razultatima istraživanja inficiranosti različitih krpeljnih vrsti rikecijama iz skupine pjegavih vrućica nađeno je da su krpelji Dermacentor marginatus inficirani s R. slovaca, Hyalomma marginatum s R. aeschlimannii, Haemaphysalis sulcata s R. hoogstraalii sp. nov. strain Croatica, D. reticulatus s R.helvetica, R. slovaca i R. raoultii. Rikecije i rikecioze predstavljaju veliki javnozdravstveni problem u Hrvatskoj, što zahtijeva nova istraživanja raširenosti, spektra i patogenosti poznatih i novih rikecija.

---

Ključne riječi: rikecije; rikecioze; krpelji; epidemijski tifus; endemični tifus; mediteranska pjegava vrućica; Hrvatska

Uvod

Na temelju fenotipskih, molekularnih i antigenskih sličnosti danas se rikecije dijele u tri skupine: skupina rikecijskih tifusa (RT), skupina pjegavih vrućica (RPV) i šikarski tifus. ^1,2 Pjegave vrućice najčešće su rikecijske bolesti i u nas i u svijetu. U nas je najčešća mediteranska pjegava vrućica (MPV). Krpeljna vrsta Rhipicephalus sanguineus glavni je vektor R. conorii, uzročnika ove rikecioze. Većina rikecioza je benigne naravi, ali svaka od njih može izazvati teški klinički oblik.
U ovom radu prikazane su najnovije spoznaje o pojavi rikecija i rikecijskih bolesti u Hrvatskoj.

Metode

Izvor podataka jesu objavljeni sažetci i radovi o rikecijama i rikeciozama u časopisima citiranim u Web of Science i Medline bibliografskim bazama. S obzirom na to da su rikecioze zarazne bolesti koje se prijavljuju korišteni su podaci Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo u Zagrebu (HZJZ). ³

Tifusna skupina

Epidemijski tifus (klasični pjegavac) i Brill-Zinsser-ova bolest (recidiv klasičnog pjegavca)

Tijekom Drugog svjetskog rata javljale su se epidemije egzantematičnog pjegavca prenosivog vektorom tjelesna uš, pediculus humanus corporis (pediculus vestimenti) na području bivše Jugoslavije, osobito u Bosni i Hercegovini. ⁴ Ta rikecioza imala je veliku važnost u javnom zdravstvu. Od godine 1945. do 1969. ukupno je zabilježeno 2794 bolesnika s dijagnozom epidemijski tifus na području Hrvatske. Posljednji slučaj bolesti zabilježen je 1969. godine. ³
Prema podacima HZJZ-a u razdoblju od 1957. do 2014. godine zabilježeno je ukupno 174 bolesnika s dijagnozom Brill-Zinserr-ove bolesti, a posljednji slučaj 2008. godine. Većina bolesnika bila je podrijetlom iz Bosne i Hercegovine. ⁴

Štakorski tifus (murini tifus, endemični pjegavac)

Uzročnik zarazne bolesti štakorski ili murini tifus jest Rickettsia typhi (Rickettsia mooseri). Prvi zapis o toj bolesti u Hrvatskoj dao je Urlić 1964. godine u opisu epidemije štakorskog pjegavca u devet bolesnika na otoku Šolta. ⁵ Od tada bilježe se svake godine samo sporadični slučajevi bolesti u hrvatskom priobalnom području i na otocima, pretežito između Zadra i Splita. ⁶ Naime, klimatska i ekološka obilježja i uvjeti pogodni su za život glodavaca štakora, inače glavnih domaćina štakorske buhe Xenopsylla cheopis, glavnog prijenosnika i istodobno domaćina R. typhi, uzročnika bolesti. Bolest štakorski pjegavac pojavljuju se u svim dobnim skupinama u pripadnika oba spola tijekom cijele godine.
Glavni simptomi bolesti jesu vrućica (100 %), glavobolja (75,0 %), osip (70,8 %), malaksalost (53,2 %), i bol u mišićima i zglobovima (43,6 %). ⁷ Makulopapularni osip, s rijetkim petehijalnim krvarenjima, pretežito je raširen po koži trupa, štedeći kožu lica, šaka i stopala. Zasigurno su asimptomatske infekcije znatno češće od simptomatskih, što pokazuju i rezultati sero­epi­de­mio­lo­ških istraživanja. Najveća seroprevalencija na R. typhi, 23,0 % i 66.0 %, zabilježena je u zdravog stanovništva zadarskih otoka, a manja seroprevalencija u stanovništva na području Splita (21,4 %) i otoka Mljeta (8,2 %). ⁷
Samo u manjeg broja bolesnika klinički simptomi i znakovi bolesti zahtijevali su bolničko liječenje, a većina bolesnika liječena je ambulantno ili se radilo o samoizlječivoj ili neprepoznatoj bolesti.

Rikecijske pjegave vrućice (Spotted Fever Group Rickettsiae,SFGR) Mediteranska pjegava vrućica (Mediterranean spotted fever, MSF)

Rickettsia conorii uzročnik je mediteranske pjegave vrućice (MPV), bolesti raširene u zemljama mediteranskog bazena, što uključuje i Hrvatsku.
Prvi zapis te bolesti u Hrvatskoj, s područja grada Splita, dao je Tartaglia 1935. godine, a prvu serološku potvrdu bolesti u bolesnika, stanovnika i turista, oboljelih u epidemiji bolesti na području Splita i prigradskih naselja, dala je Punda sa suradnicima 1982. godine. ^8-9 Od tada se svake godine bilježe brojni bolesnici s kliničkim simptomima i znakovima te bolesti na području od Zadra do Dubrovnika, a samo sporadični slučajevi bolesti i u stanovništva na sjevernom području hrvatskog priobalja (Istra, Hrvatsko Primorje). ¹⁰ Prvi klinički izolat R. conorii (strain Malish) nađen je u krvi muškarca iz Splita. ¹¹ Nadalje, R. conorii je izolirana ne samo iz glavnog prijenosnika krpelja Rhipicephalus sanguineus, nego i iz krpeljnih vrsti Rh. bursa i Dermacentor marginatus. ¹¹
Mediteranska pjegava vrućica češća je bolest u muškaraca nego u žena, pojavljuje se u stanovništva svih dobnih skupina, najčešće u djece do deset godina (23,8 %), pretežito u stanovnika prigradskih naselja i sela u zaleđu gradova. Godišnje se bilježi nekoliko, najviše 17, bolesnika, većinom u razdoblju od lipnja do mjeseca rujna, najviše u kolovozu. ¹² Najčešći simptomi su vrućica (98.4%), glavobolja (80,3 %), makulopapulrni osip kože tijela (91,8 %) sa zahvaćanjem lica, dlanova i tabana. Nekroza kože na ubodnom mjestu krpelja, tache noire (eschar) nađena je u bolesnika sa splitskog područja u njih 63.5% a u bolesnika sa zadarskog područja u njih 23,3 %. ¹² Iako se bolest smatra benignom, zabilježeni su i teški klinički oblici bolesti kao meningoencefalitis, a zabilježen je i jedan smrtni ishod u 58-godišnjeg muškarca iz Zadra. ^13,14
Slična je seroprevalencija protutijela na R. conorii u stanovnika sa splitskog (43,7 %) i zadarskog područja (41,6 %), a manja u stanovnika otoka Mljeta (14,7 %). ¹⁵ Protutijela na R. conorii nađena su i u serumima pasa, krava, ovaca i koza na području Zadra i Splita, gdje su rađena istraživanja. ¹⁶
Rikecijske boginje (Rickettsial pox) Rickettsia akari uzrokuje febrilnu bolest (zoonoza) nazvanu rikecijske boginje. Bolest je registrirana, osim u Sjedinjenim Američkim Državama, i u Južnoj Africi, Koreji, Rusiji te u Hrvatskoj. ^1,2 Sićušna i bezbojna mišja grinja Allodermanyssus (Lipodermanyssus) sanguineus prenosi R. akari među miševima (Mus musculus), te s miševa na ljude (bezbolni ubod). Godine 1991. R. akari izolirana je iz krvi bolesnika iz Zadra s kliničkom dijagnozom bolesti mediteranske pjegave vrućice. ¹⁷ Seroepidemiološka istraživanja pokazala su visoku prevalenciju protutijela na R. akari (24,8 %) u stanovnika grada Zadra, prigradskih naselja i otoka. ¹⁸ Križna reaktivnost među rikecijama skupine pjegavih vrućica ostavlja nejasnoću radi li se o tako visokoj seroprevalenciji protutijela ili o asimptomatskim R. akari infekcijama u ljudi s tog područja.

Nove rikecije identificirane u krpeljima u Hrvatskoj

Transovarijalni i transstadijalni prijenos rikecija skupine pjegavih vrućica u krpeljima, glavnim prijenosnicima, omogućuje im preživljavanje i prijenos. ^1,2 Posljednjih tri desetljeća, primjenom molekularnih tehnika, nađene se mnoge nove rikecije u krpeljima sakupljenima na različitim područjima u Hrvatskoj. Tako su u Splitu identificirane tri nove rikecije nepoznate patogenosti: R. slovaca, R. aeschlimannii i R. rhipicephali iz krpelja Dermacentor marginatus, Hyalomma marginatum i Rh. turanicus ticks. ^18,19 R. hoogstraalii sp. nov. strain Croatica nađena je u krpeljima Haemaphysalis sulcata sakupljenima s ovaca i koza na jugu Hrvatske, a R. helvetica, R. slovaca i R. raoultii nađene su u Dermacentor reticulatus krpeljima sakupljenim u sjeverozapadnom dijelu Hrvatske. ^20,22
Neke od ovih rikecija (R. slovaca, R. helvetica, R. aeschlimannii, R. raoultii) poznate su kao uzročnici bolesti u ljudi koji su se očitovale kliničkim znakovima rikecijskih pjegavih vrućica. ²³ U nas još uvijek nema takvih opisa te rikecioze. U Hrvatskoj je zabilježen prvi opis R. bellii iz humanog tkiva i prvi opis R. monacensis. ²⁴

Rasprava

Suprotno razdoblju tijekom i poslije Drugoga svjetskog rata, danas epidemijski pjegavac ne predstavlja javnozdravstveni problem u Hrvatskoj.
Međutim, još uvijek postoji rizik od pojave te bolesti kao importirane ili sama Brill-Zinsserova bolest može biti ishodište R. prowazekii infekcije. ¹ Nadalje, infekcija R. prowazekii može rezultirati bakterijemijom i uz okolnosti gdje je dostatna infestacija tjelesnih uši može nastupiti epidemija bolesti, što bi zasigurno činilo značajni javnozdravstveni problem i unatoč dostupnosti učinkovitih antibiotika za liječenje bolesti u takvim okolnostima. Također, moramo znati da se R. prowazekii može koristiti kao agens u bioterorističke nakane. ¹
Danas je u Hrvatskoj od svih rikecioza najčešća mediteranska pjegava vrućica. Murini tifus pojavljuje se sporadično u stanovnika na otocima i u priobalnom dijelu. Bolest se rijetko očituje prepoznatljivim kliničkim simptoma te često ostaje nedijagnosticirana. Brojnost štakora kao rezervoara R. typhi infekcije i njenih prijenosnika štakorskih buha, načini prijenosa infekcije kao kontaminacijom kožnih ozljeda, inficiranim aerosolom ili preko očne sluznice nameću nam pozornost na mogućnost epidemijske pojave endemičnog tifusa u primorskom dijelu Hrvatske.
Rikecijske boginje nisu zabilježene kao klinički očitovana bolest od izolacije te bakterije iz krvi bolesnika prije dvadeset i pet godina. Vjerojatno se ova infekcija javlja u našeg stanovništva, ali nije neprepoznata ili je pogrešno dijagnosticirana kao neka druga osipna bolest s vrućicom. ¹⁷
Identifikacija novih patogenih i nepatogenih rikecija u različitim krpeljnim vrstama u različitim dijelovima Hrvatske otvara niz pitanja i nepoznanica. U mnogim europskim područjima opisan je klinički sindrom TIBOLA (tick-borne lymphadenopathy), nazvan i DEBONEL (Dermacentor-borne necrosis-eschar–lymphadenopathy), uzrokovan R. slovaca i/ili R. raoultii. ²⁵ Iako još uvijek taj sindrom nije opisan u bolesnika u Hrvatskoj, liječnici u sjevernim dijelovima Hrvatske, gdje su te rikecije identificirane u krpeljima, moraju u diferencijalnu dijagnostiku, kliničku i laboratorijsku, uključiti taj sindrom u bolesnika s vrućicom, osipom, limfadenopatijom i anamnestičkim podatkom o ubodu krpelja.

Zaključak

Na rikeciozu treba posumnjati u bolesnika sa simptomima vrućice, osipa i glavobolje, osobito kao sezonska pojava u proljeće i ljeto, i s podacima o njihovom boravku ili putovanju u područja u kojima su rikecioze endemične bolesti i u kojima su bili izloženi kontaktu s krpeljima, buhama ili grinjama. Liječnici moraju imati znanje o patogenimuzro čnicima prenosivim vektorima, prepoznati kliničke simptome bolesti, primijeniti odgo­va­ra­juću laboratorijsku dijagnostiku i čim prije započeti odgovarajuće antibiotsko liječenje jer rani početak liječenja umanjuje mogućnost pojave teških kliničkih oblika ili nastupa smrtnog ishoda bolesti uzrokovanog rikecijama.

Literatura
1. Walker DH, Valbuena GA, Olano JP. Pathogenic mechanisms of diseases caused by Rickettsia. Ann N Y Acad Sci. 2003;990:1-11.
2. Raoult D, Roux V. Rickettsioses as paradigms of new or emerging infectious diseases. Clin Microbiol Rev. 1997;10(4): 694-719.
3. Croatian National Institute of Public Health, Zagreb.
4. Turčinov D, Kuzman I, Puljiz I. Brill-Zinsser disease still occurs in Croatia: A retrospective analysis of 25 hospitalized patients [in Croatian]. Liječ. Vjesn. 2002;124:293-6.
5. Urlić V, Heneberg D, Heneberg N, Čatipović A, Stojanović R, Bakić J. Il tifo endemico murino in Dalmazia. Indagini biologiche ed epidemiologiche su un focolaio a carattere endemico. Giorn Mal Inf Parass. 1971;23:985-91.
6. Dželalija B, Morović M, Stanković S, Vukić L, Dobec M, Dujella J. Clinical spectrum of rickettsioses in the Zadar area [in Croatian]. Liječ Vjesn 1990;112:102-5.
7. Punda-Polić V, Sardelić S, Bradarić N, Klišmanić-Nuber Z. Prevalence of antibodies to Rickettsia typhi in southern Croatia. In: Raoult D, Brouqui P, eds. Rickettsiae and rickettsial diseases at the turn of the third millenium. Amsterdam: Elsevier. 1999;343-6.
8. Tartaglia P. Exantematic tick fever (Fievre boutonneuse) [in Croatian]. Glasnik CHZ 1939;XXII(1-4):306-13.
9. Punda V, Milas I, Bradarić N, Kačić A, Klišmanić Z. Mediterranean spotted fever in Yugoslavia [in Croatian]. Liječ.Vjes 1984;106(7-8):286-8.
10. Radulovič S, Walker DH, Weiss K, Dželalija B, Morović M. Prevalence of antibodies to spotted fever group rickettsiae along the eastern coast of the Adriatic sea. J Clin Microbiol. 1993;31:2225-7.
11. Sardelić S, Fournier P-E, Punda-Polić V, Bradarić N, Grgić D, Ivić I, Ledina D, Lukšić B, Milas I, Raoult D. First isolation of Rickettsia conorii from human blood in Croatia. Croat Med J. 2003;44:630-4.
12. Punda-Polić V, Klišmanić Z, Čapkun V, Bradarić N. Demographic and epidemiologic features of Mediterranean Spotted Fever cases in the region of Split, Croatia. Ann NY Acad Sci. 2003;990:143-8.
13. Dželalija B, Petrovec M, Avšič-Županc T. Meningoencefalitis u bolesnika s mediteranskom pjegavom groznicom. Infektol Glasn. 2003;22(3):93-5.
14. Dzelalija B, Petrovec M, Gasparov S, Avsic-Zupanc T. The first fatal case of Mediterranean spotted fever in Croatia. Acta Med Croatica. 2000;54(4-5):195-7.
15. Punda-Polić V, Klišmanić Z, Čapkun V. Prevalence of antibodies to spotted fever group rickettsiae in the region of Split (southern Croatia). Eur J Epidemiol. 2003;19: 451-5.
16. Punda-Polić V, Poljak S, Bubić A, Bradarić N, Klišmanić-Nuber Z. Antibodies to spotted fever group rickettsiae and Coxiella burnetii among domestic animals in southern Croatia. Acta Microbiol Immunol Hung. 1995;42:339-44.
17. Radulovic S, Feng H-M, Morovic M, Djelalija B, Popov V, Crocquet-Valdes P, Walker DH. Isolation of Rickettsia akari from a patient in a region where Mediterranean spotted fever is endemic. Clin Infect Dis. 1996;22:216-20.
18. Punda-Polic V, Petrovec M, Trilar T, Duh D, Bradaric N, Klismanic Z, et al. Detection and identification of spotted fever group rickettsiae in ticks collected in southern Croatia. Exp Appl Acarol. 2002;28:169–76.
19. Duh D, Petrovec M, Trilar T, Punda-Polić V, Bradarić N, Klišmanić Z, Avšič-Županc T. A Folow-up study on newly recognized Spotted Fever Group Rickettsiae in ticks collected in southern Croatia. Ann NY Acad Sci. 2003;990:149-51.
20. Duh D, Punda-Polic V, Avsic-Zupanc T, Bouyer D, Walker DH, Popov VL, Jelovsek M, Gracner M,Trilar T, Bradaric N, Kurtti TJ, Strus J. Rickettsia hoogstraaalii sp. nov., isolated from hard and soft-bodied ticks. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology. 2010;60:977-84.
21. Dobec M, Golubic D, Punda-Polic V, Kaeppeli F, Sievers M. Ricketsia helvetica in Dermacentor reticulatus Ticks, Emerg Infect Dis. 2009;15:98-100.
22. Socolovschi C, Golubic D, Dzelalija B, Raoult D, Parola P. Rickettsia raoultii in Dermacentor reticulatus ticks from Croatia. In: Gikas A. Proceedings of the 6th International Meeting on Rickettsiae and Rockettsial diseases. Athens, Greece;2011;41.
23. Parola P, Rovery C, Rolain JM, Brouqui P, Davoust B, Raoult D.. Rickettsia slovaca and R. raoultii in Tick-borne Rickettsioses. Emerg Infect Dis. 2009;15(7):1105–8.
24. Pandak N, Sprong H, Tijsse Klassen E, Trošelj-Vukić B, Golubić D, Šiško M, Miklaušić B, Čabraja I, Križanović B. Borelije i rikecije u bioptatima koze bolesnika s erythema migrans. Infektološki glasnik. 2011;31(3):133–7.
25. Rieg S, Schmoldt S, Theilacker C, de With K, Wölfel S, Kern WV, Dobler.Tick-borne lymphadenopathy (TIBOLA) acquired in Southwestern Germany. BMC Infect Dis. 2011;11:167.