Immunity in early age
Svezak/Number 3 | Godište/Volume 29 | Stranice/Pages 165-248 | Godina/Year 2006 | Zagreb, Croatia
Frane Božić
Zavod za farmakologiju i toksikologiju,
Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
Sažetak
Sve su vrste sisavaca pri rođenju imunokompetentne, premda imunosni sustav mladunčadi nije posve razvijen. Zbog nedostatne urođene i stečene imunosti, mladunče je sklono infekcijama pa ga u ranom razdoblju postnatalnog života zaštićuje pasivna, maternalna imunost. Ovisno o građi placente, mladunče stječe maternalnu imunost transplacentalno ili putem mljeziva. Iako je pasivna imunost vrlo učinkovita u zaštiti mladunčeta, kratkotrajna je te se upliće u razvoj aktivne imunosti mladunčeta. Potonjim činjenicama nužno je rukovoditi se u programu cijepljenja mladunčadi, poglavito kada je riječ o imunoprofilaksi endemskih infekcija. Naime, mladunčad je najpodložnija infekcijama onda kad se koncentracija specifičnih maternalnih protutijela snizi na razinu koja više nije kadra osigurati zaštitu, a još uvijek je dostatna da zakoči aktivnu imunost potaknutu cjepnim antigenima. Pritom su endemske infekcije najveći problem jer je vjerojatnost pobola mladunčadi, unatoč cijepljenju, velika zbog neučinkovitosti standardne imunoprofilakse.
Ključne riječi: mladunčad, imunosni sustav, pasivna maternalna imunost, cijepljenje
Sve su vrste sisavaca pri rođenju imunokompetentne, premda imunosni sustav mladunčadi nije posve razvijen. Zbog nedostatne urođene i stečene imunosti, mladunče je sklono infekcijama pa ga u ranom razdoblju postnatalnog života zaštićuje pasivna, maternalna imunost. Ovisno o građi placente, mladunče stječe maternalnu imunost transplacentalno ili putem mljeziva. Iako je pasivna imunost vrlo učinkovita u zaštiti mladunčeta, kratkotrajna je te se upliće u razvoj aktivne imunosti mladunčeta. Potonjim činjenicama nužno je rukovoditi se u programu cijepljenja mladunčadi, poglavito kada je riječ o imunoprofilaksi endemskih infekcija. Naime, mladunčad je najpodložnija infekcijama onda kad se koncentracija specifičnih maternalnih protutijela snizi na razinu koja više nije kadra osigurati zaštitu, a još uvijek je dostatna da zakoči aktivnu imunost potaknutu cjepnim antigenima. Pritom su endemske infekcije najveći problem jer je vjerojatnost pobola mladunčadi, unatoč cijepljenju, velika zbog neučinkovitosti standardne imunoprofilakse.Abstract
Key words: newborns, immune system, passive maternal immunity, vaccination
Uvod
Imunosni sustav je organski sustav koji se sastoji od stanica i molekula. Osnovna mu je funkcija obrana organizma od živih uzročnika bolesti i stanica koje su organizmu strane. Pritom je razumljivo da je samo kompetentni, posve razvijeni imunosni sustav kadar obavljati svoju osnovnu funkciju. Sve su vrste sisavaca pri rođenju imunokompetentne, premda imunosni sustav mladunčadi nije posve razvijen (Chappuis, 1998; Morein i sur., 2002; Toman i sur., 2002; Maródi, 2006). Slijedom toga, nije kadar razviti optimalnu reakciju potaknutu antigenima niti obraniti mladunče od različitih vrsta infekcija, poglavito endemskih, odnosno infekcija stada. Pritom valja istaknuti da je kod sisavaca s kraćim razdobljem gestacije imunosni sustav nezreliji pri rođenju nego kod sisavaca s dužim razdobljem gestacije (Banks, 1981). U prvim danima, odnosno tjednima postpartalnog života mladunčad je zaštićena od infekcije uglavnom maternalnim protutijelima. To je tzv. pasivna imunost. Način postizanja pasivne imunosti maternalnim protutijelima ovisi o vrsti životinje, odnosno o građi placente.
Pasivna, maternalna imunost je učinkovita u zaštiti mladunčeta od zaraznih bolesti, ali je kratkotrajna. S tim u vezi valja zapamtiti da trajanje pasivne imunosti ovisi o vrsti životinje, odnosno o brzini prirasta mladunčeta; kod životinja koje brže prirastaju, pasivna imunost kraće traje. Primjerice, kod prasadi, štenadi, mačića i teladi količina maternalnih protutijela najveća je prva dva dana postnatalnog života i nakon toga se progresivno smanjuje (Chappuis, 1998; Mehra i sur., 2006). Zbog toga je prijeko potrebno da se imunosni sustav mladunčeta što prije posve razvije kako bi mladunče steklo aktivnu imunost. Imunokompetencija se razvija proporcionalao dobi i za očekivati je da će mladunče tijekom odrastanja steći aktivnu imunost. Međutim, u određenom razdoblju postnatalnog razvoja pasivna, maternalna imunost oslabi do te mjere da nije više kadra štititi mladunče od infekcije, a istodobno aktivna imunost mladunčeta još nije posve razvijena te ono biva podložno infekciji (Morein i sur., 2002). Zato je nužno potaknuti imunosni sustav mladunčeta na aktivnu zaštitu od infekcije cijepljenjem. No, paradoksalno je to što čak i u koncentraciji koja ne zaštićuju mladunče od infekcije, maternalna protutijela koče imunosnu reakciju mladunčeta potaknutu cjepnim antigenima. Negativan učinak maternalnih protutijela na razvoj aktivne imunosti mladunčadi poglavito je izražen pri cijepljenju protiv endemskih infekcija, odnosno infekcija koje su ukorijenjene u stadu.
Nezrelost imunosnog sustava mladunčeta
Potpuno razvijeni imunosni sustav sisavaca karakteriziraju dva osnovna tipa imunosne reakcije, stanična i humoralna. Ravnoteža tih dvaju tipova imunosne reakcije značajka je optimalne funkcije imunosnog sustava. Pritom valja ukazati na činjenicu da jedan tip imunosne reakcije redovito prevagne u reakciji zrelog imunosnog sustava s antigenom, što ovisi o vrsti antigena. Virusi i ostali uzročnici koji inficiraju stanice makroorganizma u pravilu dominantno potiču staničnu, a paraziti, alergeni i uzročnici koji ne inficiraju stanice makroorganizma humoralnu imunosnu reakciju. Stanična imunosna reakcija uobičajeno se označava kao tip jedan (Th1), a humoralna kao tip dva (Th2). Unatoč tomu što se mladunče rađa imunokompetentno, njegov imunosni sustav nije posve razvijen. Još sredinom prošloga stoljeća opisan je tzv. koncept postnatalne tolerancije kao osnovna komponenta nezrelosti imunosnog sustava novorođenčeta (Billigham i sur., 1953), a podrazumijeva oslabljenu Th1 imunosnu reakciju (Marshall-Clarke i sur., 2000). Zbog toga je mladunče u ranom postnatalnom razdoblju vrlo podložno ponajprije virusnim, ali i bakterijskim te gljivičnim infekcijama. Polarizacija imunosne reakcije mladunčeta vjerojatno je posljedica poremećene ravnoteže imunosne reakcije za vrijeme intrauterinog razvoja ploda.
Ravnoteža imunosne reakcije poremećena je tijekom graviditeta zbog fizioloških razloga. Naime, implantacija embrija, razvoj placente i preživljavanje fetusa iziskuju polarizaciju imunosne reakcije u smjeru Th2 tipa (Dealtry i sur., 2000). Prevagu imunosne reakcije Th2 tipa uvjetuju placentalni činitelji prostaglandin E2 (PGE2) i progesteron posredstvom regulacije proizvodnje određenih citokina u decidualnom mikrookolišu. Istraživanja su pokazala da PGE2 i progesteron potiskuju proizvodnju citokina tipa jedan (IL-12, IFN-γ), a potiču proizvodnju citokina tipa dva (IL-4, IL-10, TGF-β) i slijedom toga uzrokuju polarizaciju imunosne reakcije (Morein i sur., 2002; Maródi, 2006).
Fetoplacentalni mikrookoliš, u kojem se proizvode citokini, utječe na fetus, a što je još važnije na mladunče; polarizacija imunosne reakcije u smjeru Th2, a nauštrb Th1 tipa nastavlja se i u ranom postpartalnom razdoblju (Morein i sur., 2002; Maródi, 2006). Premda za funkciju urođene (nespecifične) imunosti nije potreban utjecaj antigena, ona je nužna za stjecanje aktivne, specifične imunosti. Međutim, u usporedbi s odraslim jedinkama, urođena imunost mladunčeta nije potpuno razvijena. Pritom je smanjen broj stanica koje prikazuju antigen, a funkcija im je oslabljena; smanjen je broj makrofaga i dendritskih stanica te oslabljena sposobnost fagocitoze i prikazivanja antigena T limfocitima (Morein i sur., 2002). Prikazivanje antigena T limfocitima ključno je za ekspanziju klona T limfocita specifičnog za antigen, odnosno za razvoj specifične imunosne reakcije. Odvija se posredstvom fizičkoga kontakta stanica koje prikazuju antigen i T limfocita. Taj fizički kontakt osiguravaju receptori na površini stanica koje prikazuju antigen (tzv. kostimulacijske molekule) i ligandi na površini pomoćničkih T limfocita. Pritom se luče citokini koji reguliraju specifičnu imunosnu reakciju. No istraživanja su pokazala da je kod mladunčadi smanjen broj kostimulacijskih molekula CD40 i CD86 na površini stanica koje prikazuju antigen kao i broj liganada na površini T limfocita (Morein i sur., 2002). Osim toga, pomoćnički CD4+ T limfociti mladunčadi nedostatno proizvode citokine tipa jedan koji pozitivno reguliraju imunosnu reakciju Th1 tipa (Maródi, 2006). Posljedica je oslabljen razvoj specifične imunoreakcije, poglavito Th1 tipa, odnosno skretanje imunoreakcije prema Th2 tipu. Kod mladunčadi je također smanjena ekspresija molekula glavnoga sustava tkivne podudarnosti (MHC II) na površini stanica koje prikazuju antigen, pa je oslabljen razvoj specifične, aktivne imunosti ne samo potaknute prirodnom infekcijom nego i cijepljenjem (Morein i sur., 2002). Nezrelost imunosnog sustava mladunčeta očituje se i nepotpuno razvijenom građom sekundarnih limfnih organa, ponajprije slezene (Marshall-Clarke i sur., 2000). S obzirom na to da je slezena mjesto gdje aktivirani T i B limfociti dolaze u doticaj, logično se nameće zaključak da je taj limfni organ od iznimne važnosti za razvoj specifične imunosne reakcije. No, kod mladunčeta nisu razvijeni germinalni centri ni B-stanični folikuli pa B limfociti ne mogu obaviti svoju osnovnu funkciju (Maródi, 2006). Pritom valja znati da funkcija B limfocita nije samo proizvodnja specifičnih protutijela, nego su također B limfociti stanice koje prikazuju antigen. Slijedom svega kazanoga razvidno je da polarizacija imunosne reakcije tijekom intrauterinog razvoja ploda i oslabljena nespecifična imunost mladunčeta združenim sanagama uzrokuju nastanak anergije u ranom postnatalnom razdoblju, odnosno skretanje specifične imunosne reakcije prema Th2 tipu.
Prijenos maternalnih protutijela
U ovom je radu već istaknuto da je mladunčad zbog nepotpuno razvijenog imunosnog sustava vrlo podložna infekcijama, od kojih je u prvim danima, odnosno tjednima postpartalnog života zaštićena uglavnom pasivnom, maternalnom imunosti. Pasivna imunost stječe se transplacentalnim ili kolostralnim prijenosom maternalnih protutijela, ovisino o vrsti životinje, odnosno o građi placente.
1. Transplacentalni prijenos
Građa placente nije istovjetna kod svih vrsta životinja pa tako ni način prijenosa pasivne maternalne imunosti (Chappuis, 1998). Placenta glodavaca je hemoendotelialna i slijedom toga vrlo propusna za maternalna protutijela, što znači da su glodavci odmah nakon rođenja zaštićeni maternalnim protutijelima.
Placenta primata je hemokorijalna. Kroz nju prolaze samo IgG protutijela. Potonja protutijela prolaze i kroz endoteliokorijalnu placentu kuje i mačke, ali u mnogo manjoj količini nego kod primata; svega 5-10 % protutijela IgG klase iz kuje/ mačke dospije u štene/mače.
Epiteliokorijalna placenta kobile i krmače te sindezmokorijalna placenta preživača uopće ne propuštaju imunoglobuline pa mladunčad spomenutih vrsta životinja dolaze na svijet nezaštićena maternalnim protutijelima.
2. Prijenos mljezivom
Štenad i mačići, a poglavito ždrjebad, prasad, telad, janjad te jarad moraju što prije posisati mljezivo (kolostrum), u pravilu tijekom prva 24 sata nakon rođenja (Rooke i Bland, 2002; Claus i sur., 2006). Naime, u tom vremenskom razdoblju proteolitična aktivnost u probavnom sustavu vrlo je niska, a inhibitori tripsina u kolostrumu dodatno je pospješuju. Nadalje, epitel crijeva najpropusniji je za bjelančevine upravo prvoga dana nakon rođenja, a crijevna mikroflora (koja se upliće u resorpciju imunoglobulina) još uvijek nije uspostavljena. Kada mladunče posiše mljezivo, bjelančevine dospijevaju u tanko crijevo, gdje pinocitozom ulaze u epitelne stanice (poglavito u ileumu) i nakon toga se resorbiraju u crijevne kapilare, posredstvom kojih dospijevaju u sistemni optjecaj.
Osim maternalnih protutijela, mljezivo sadržava leukocite, činitelje rasta, hormone i citokine (Rooke i Bland, 2002; Pouliot i Gauthier, 2006). Istraživanja kod prasadi pokazala su da leukociti koji mljezivom krmače dospiju u tanka crijeva praseta migriraju u mezenterijske limfne čvorove i ostala tkiva, gdje sudjeluju u imunosnoj reakciji potaknutoj mitogenima (Williams, 1993). Biološka uloga činitelja rasta u mljezivu nije posve objašnjena, no pretpostavlja se da oni sudjeluju u regulaciji proliferacije i diferencijacije stanica, odnosno tkiva, poglavito želučano-crijevnog i imunosnog sustava.
Pasivna imunost koju mladunče dobije mljezivom u pravilu je istovjetna maternalnoj imunosti. No količina imunoglobulina prenesenih mljezivom ovisi o količini mljeziva koju mladunče posiše. S obzirom na to da kod multiparnih životinja svako mladunče ne posiše istu količinu mljeziva, stupanj pasivne imunosti prenesene mljezivom nije istovjetan kod svih potomaka jednoga legla. Štoviše, razlikuje se i kod različitih legala iste plotkinje. Potonji navodi odnose se prvenstveno na prasad, štenad i mačiće (Chappuis, 1998).
Trajanje pasivne imunosti i imunoprofilaksa mladunčadi
U uvodnom dijelu ovoga rada naznačeno je da je prva dva dana postnatalnog života pasivna maternalna zaštita mladunčeta najizrazitija. Nakon tog vremena količina maternalnih protutijela progresivno se smanjuje, prvenstveno zbog prirasta mladunčeta, a djelomice i zbog razgradnje protutijela. Koncentracija maternalnih protutijela u cirkulaciji mladunčeta vrsno je specifična, a slijedom toga i trajanje pasivne zaštite (Chappuis, 1998). Potonji autor navodi da se početna koncentracija maternalnih protutijela smanji na 1-3% kod štenadi i mačića za 30 dana, kod janjadi za 40 dana, kod prasadi za 60 dana, kod teladi za 100 dana i kod ždrjebadi za 115 dana. Pritom valja jasno kazati da se, primjerice kod šteneta, neki imunosni parametri razlikuju od onih odrasle jedinke čak i 90 dana nakon oštenjenja (Toman i sur., 2002).
Zašto je važno znati koliko traje pasivna imunost kod pojedinih vrsta domaćih životinja? Odgovor je vrlo jednostavan: «zbog programa cijepljenja protivodređenih zaraznih bolesti». Naime, premda je pasivna imunost od iznimne važnosti u zaštiti mladunčeta od zaraznih bolesti, kao što je to relativno davno pokazano na primjeru parvoviroze štenadi (Pollock i Carmichael, 1982), uputno je cijepljenjem potaknuti imunosni sustav mladunčeta u najranijoj dobi na razvoj aktivne imunosti. No poznato je da maternalna protutijela, iako vrlo učinkovita u zaštiti mladunčeta od infekcije, interferiraju s cjepnim antigenima (Glezen, 2003; Siegrist, 2003). Slijedom toga, nužno je odrediti optimalno vrijeme u okviru programa cjepljenja protiv određenih zaraznih bolesti radi postizanja što boljeg učinka imunoprofilakse. Logično je pretpostaviti da se mladunče prvi put cijepi neposredno prije snižavanja koncentracije maternalnih protutijela na razinu koja više nije kadra osigurati njegovu zaštitu. Još šezdesetih godina prošloga stoljeća nastojala se utvrditi najranija dob štenadi za cijepljenje protiv štenećaka, uzimajući pritom u obzir koncentraciju maternalnih protutijela (Baker i sur., 1959; Gillespie, 1966). Tako je začet aktualni program cijepljenja protiv štenećaka koji uključuje dvokratnu primjenu cjepiva (Chappuis i sur., 1974). Naime, pretpostavlja se da maternalna protutijela posve nestaju iz krvi štenadi nakon dva mjeseca. Slijedom toga, štenad se cijepi prvi put u dobi od 7-8 tjedana. No maternalna protutijela u krvi neke štenadi mogu perzistirati i nakon tog vremena te neutralizirati cjepni antigen pa se štenad cijepi još jedanput u dobi od 11-12 tjedana. To što maternalna protutijela mogu perzistirati u krvi štenadi i više od dva mjeseca, osnovni je razlog zbog kojeg se štenad prvi put cijepi protiv bjesnoće u dobi od 3 mjeseca.
Naposljetku, valja jasno kazati da je učinkovitost imunoprofilakse gdjekada upitna unatoč dobro osmišljenom programu cijepljenja mladunčadi. Pritom se prvenstveno misli na endemske infekcije, odnosno infekcije stada, kod kojih uzročnik neprestance kruži u okolici. Problem na koji nailazi program cijepljenja u izvanrednim epidemiološkim okolnostima zorno prikazuje primjer parvoviroze pasa. Naime, premda se maternalna protutijela specifična za parvovirus pasa mogu utvrditi u krvi šteneta čak i nakon 15 tjedana, njihova je koncentracija niska (Cappuis, 1998). U tako niskoj koncentraciji specifična maternalna protutijela nisu zaštitna, ali koče razvoj aktivne imunosti potaknute cijepljenjem. Kada je u uzgoju prisutan parvovirus, koji je vrlo stabilan u okolišu, postoji opasnost da se čak i cijepljena štenad zarazi i oboli. Ovisno o vrsti cjepiva, razdoblje prijemljivosti štenadi za parvovirozu u okolnostima opisane epidemiološke situacije može potrajati 2-5 tjedana.
Literatura [… prikaži]