Koronavirusi - virusi koji obilježavaju 21. stoljeće

Lorena Jemeršić

Dr. sc. Lorena JEMERŠIĆ, dr. med. vet., znanstvena savjetnica, naslovna izvanredna profesorica (dopisni autor, e-mail: jemersic@veinst.hr), Hrvatski veterinarski institut, Zagreb, Hrvatska

Članak na hrvatskom jeziku dostupan je isključivo na Veterina portalu.
Članak je na engleskom jeziku dostupan u časopisu VETERINARSKA STANICA br. 51 (3), 2020.[download/preuzmi pdf ovdje]

Sažetak Uvod Etiologija koronavirusa Značajnije koronavirusne infekcije životinja Koronavirusne infekcije ljudi Teški akutni respiratorni sindrom (engl. Serious Acute Respiratory Syndrome) ili SARS Srednje-istočni respiratorni sindrom (engl. Middle East Respiratory Syndrome) ili MERS Koronavirusna bolest 2019. (engl. Coronavirus Infectious Disease 2019) ili COVID-19 Literatura Abstract

▲

Sažetak

Koronavirusi su uzročnici respiratornih, gastrointestinalnih i neuroloških infekcija u sisavaca i ptica. Značajka je koronavirusa visoka mutacijska stopa koja može rezultirati promjenom patogenosti, tkivnog tropizma i/ili domaćina. Premda su znanstvenoj javnosti poznati već desetljećima, potakli su posebno zanimanje istraživača tek u 21. stoljeću nakon pojave emergentnih koronavirusnih infekcija epidemijskih razmjera u ljudi, ali i životinja, naročito svinja. Najznačajnije su emergentne infekcije u ljudi teški akutni respiratorni sindrom (SARS) koji je obilježio 2002. godinu i srednje-istočni respiratorni sindrom (MERS) koji se pojavio 2012. godine. Obje su infekcije životinjskog podrijetla, a očituju se teškom pneumonijom u ljudi s letalitetom od 11 % (SARS) i 36 % (MERS). Danas smo suočeni s jednom od najvećih epidemija u povijesti čovječanstva, pandemijom COVID-19. Uzročnik je koronavirus, inačica virusa uzročnika SARS, a prenosi se izravno s čovjeka na čovjeka. Nije poznato je li u transmisiji virusa na ljude sudjelovala i životinja. Do danas je infekcija ustvrđena u više od 4,8 milijuna ljudi sa smrtnim ishodom u preko 320 000 ljudi. U Hrvatskoj je zahvaljujući Nacionalnom stožeru civilne zaštite za COVID-19 i mjerama koji je stožer preporučio i uveo, infekcija još uvijek u granicama mogućnosti pružanja potrebite skrbi. Ovaj članak opisuje koronavirusne infekcije u životinja i ljudi te prikazuje kako su novi sojevi koronavirusa već sada obilježili 21. stoljeće i možda zauvijek promijenili svijet.
Ključne riječi: koronavirusi, životinje, ljudi, COVID-19

▲

Uvod

Koronavirusi su uzročnici blagih do vrlo teških respiratornih, probavnih i neuroloških infekcija u sisavaca i ptica. Najveći je broj vrsti koronavirusa izdvojeno iz šišmiša, svinja i malih sisavaca, ali mogu inficirati i čovjeka, konje, goveda, deve, mačke, pse, štakore, ptice, kitove, kuniće, nerčeve, vretice i druge vrste divljači (Monchatre-Leroy i sur., 2017.).

Značajka je koronavirusa visoki mutacijski indeks što može rezultirati i promjenama patogenosti, tropizma prema određenom tkivu ili domaćinu pa su tako zabilježeni prelasci vrsta i sojeva koronavirusa sa životinje na drugu vrstu životinja, pa i ljudi. Premda su poznati desetljećima, znanstvenu su javnost potakli na ozbiljna istraživanja tek u 21. stoljeću pojavom infekcija epidemijskih razmjera u ljudi, ali i životinja. Najznačajnije su pritom infekcije ljudi virusom teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS) (2002.), HKU1 (2003.) i srednje-istočnog respiratornog sindroma (MERS) (2012.).

Danas smo suočeni s koronavirusnom bolesti 2019. ili COVID-19 koja se rapidno širi ostavljajući za sobom inficirane, bolesne, socijalno ugrožene i gospodarski oslabjele zajednice. I u životinja je nakon 2000. došlo do pojave novih koronavirusnih vrsta ili sojeva veće patogenosti, poput novog soja uzročnika pleuralne bolesti kunića (2000.), respiratornog koronavirusa pasa (2003.), infekcije deltakoronavirusom svinja (2004.), koronavirusne infekcije konja (2010.), sindroma akutnog proljeva svinja (2016.), virusa epidemijskog proljeva svinja (2010. i 2016.). U ovom su radu opisana svojstva koronavirusa, kao i najznačajnije infekcije u životinja i ljudi koje su već do danas obilježile 21. stoljeće.

▲

Etiologija koronavirusa

Koronavirusi pripadaju virusima Riboviria, redu Nidovirales, podredu Cornidovirinae, porodici Coronaviridae, potporodici Orthocoronavirinae koja sadrži četiri danas poznata roda, Alpha-, Beta-, Gamma– i Deltacoronavirus. Njihovo podrijetlo u cjelosti nije poznato, ali zabilježen im je zajednički predak u razdoblju od oko 8000. godine prije Krista, a prema nekim evolucijskim modelima pripadnici Orthocoronavirinae su diferencirani u razdoblju od 3300. do 2400. godine prije Krista. Šišmiši i ptice su glavni rezervoari koronaviusa u prirodi pa su iz šišmiša izdvojeni pripadnici rodova alfa- i beta-, a iz ptica gama- i deltakoronavirusi (de Groot i sur., 2011.).
Koronavirusi su pleomorfni i sadrže dvoslojnu lipidnu ovojnicu promjera oko 120 nm (Slika 1.).

**Slika 1.** SARS CoV-2 snimljen elektronskim mikroskopom u Centru za kontrolu i prevenciju bolesti (Ecker i Higgins, Center for Disease Control and Prevention, CDC, SAD) i shematski prikaz presjeka viriona (preuzeto s: http://www.ph.ucla.edu/epi/bioter/graphics/sars_holmes2003.jpg).

Zajednička im je osobitost “kruna” koja je vidljiva pomoću dvodimenzijske elektronske mikroskopije, a posljedica je oslikavanja S- proteina klinastog oblika, po kojima su ovi virusi i nazvani. Unutar ovojnice nalazi se kapsida helikalnog oblika, a čija je uloga zaštita genoma kojeg čini jedna od najdužih (27-34 kb) jednolančanih virusnih molekula RNK pozitivnog naboja. Prve dvije trećine molekule kodiraju za poliprotein s replikaznom i traskriptaznom enzimnom aktivnošću, a koji se nakon translacije samocijepa na manje nestrukturne proteine važne za replikaciju virusa. Ostatak kodirajuće regije RNK (oko 10kb) kodira za četiri strukturna proteina, transmembranski (M), ovojnice (E), klinasti (engl. spike ili S) i nukleokapsidni (N) protein (Fehr i Perlman, 2015.). M-protein ima važnu ulogu u oblikovanju virusne čestice, a potiče i stvaranje neutralizacijskih protutijela te alfa interferona (Nguyen i Hogue, 1997.). S-protein je glikoprotein klinastog oblika na površini virusne čestice, a čija je vodeća uloga prepoznavanje i vezivanje za specifične receptore na stanici domaćina. Većina se alfakoronavirusa pritom vežu za aminopeptidazu N, osim soja NL63 koji se veže za konvertirajući angiotenzinski enzim 2 (ACE2) kao i većina betakoronavirusa (Hofmann i sur., 2005.). S druge strane, uzročnik MERS-a je betakoronavirus, a veže se za dipeptil peptidaza 4 receptore na stanicama (Raj i sur., 2013). Nadalje, S- protein inducira tvorbu neutralizacijsih protutijela u domaćinu, a dokazana mu je i uloga u rastu virusa in vitro te atenuaciji virusa in vivo (Sato i sur., 2011.). Uloga E-proteina do danas nije u cjelosti razjašnjenja, no poznato je da sudjeluje u replikaciji oblikovanjem virusne čestice i egzocitozi (Ruch i Machamer, 2012.). N- protein štiti RNK virusa u vanjskoj sredini i dijelom je s njom povezan u helikalni kompleks što olakšava oslobađanje RNK nakon ulaska u stanicu domaćina (Sturman i sur., 1980.). Betakoronavirusi sadrže i protein hemaglutinin esterazu (HE) kojim se vežu za sijaličnu kiselinu receptora domaćinske stanice, a u pojedinih sojeva poput virusa mišjeg hepatitisa, ovaj protein pojačava svojstvo neurovirulentnosti (Kazi i sur., 2005., de Groot i sur., 2011.).

▲

Značajnije koronavirusne infekcije životinja

Goveda

Goveđi koronavirus (BCV) pripada rodu betakoronavirus i prepoznat je već krajem 18. stoljeća kada se evolucijski odvaja od konjskih koronavirusnih sojeva. Odgovoran je za pojavu profuznog enteritisa u teladi od jednog tjedna do tri mjeseca starosti, a doprinosi razvoju enzootske pneumonije u teladi i zimske dizenterije goveda. Divlja su goveda također primljiva na infekciju (Haitham, 2018.). Infekcija se prenosi horizontalno, oralno-fekalnim i respiratornim putem. Cjepivo postoji te je sa svrhom sprječavanja pojave infekcije u teladi, preporučeno cijepljenje visoko gravidnih krava i junica. Goveđi koronavirus dokazan je u Hrvatskoj i dovodi do šteta u govedarskoj industriji i danas (Lojkić i sur., 2009., Lojkić i sur., 2015.).

Svinje

Svinja se pokazala optimalnim inkubatorom za koronaviruse te je 21. stoljeće već sada obilježeno nizom novih sojeva i genotipova koji su doveli do uginuća svinja, milijunskih razmjera, diljem svijeta. Koronavirusi svinja ponajprije dovode do gastrointestinalnih poremećaja, naročito u prasadi, koji mogu imati fatalni ishod. Najveći je broj infekcija prouzročen alfakoronavirusima. Prva je opisana već 1943. godine pod nazivom transmisivni gastroenteritis svinja (TGE). Infekcija zahvaća sve dobne kategorije svinja, ali najosjetljivija je prasad u koje uginuća mogu iznositi i 100 %. Pojava bolesti je posljednjih desetljeća u Europi sporadična pa je tako i u Hrvatskoj zadnji put zabilježena 1972. godine. Smatra se da je nestanku TGE pridonijela pojava novog koronavirusa 1986. godine, tzv. respiratornog koronavirusa svinja (engl. Porcine Respiratory Coronavirus, PRCv). Naime, PRCv je slabije patogenosti, a antigeno je visoko srodan virusu TGE te je njegovo širenje vjerojatno potaknulo tvorbu protutijela koja osiguravaju imunost svinja prema oba virusa. Osnovna je razlika između virusa TGE i PRCv u regiji genoma koji kodira za S-protein što je uvjetovalo i promjenu u tkivnom afinitetu virusa. Tijekom 70-tih godina prošlog stoljeća u Europi je opisan i virus epidemijskog proljeva svinja (engl. Porcine epidemic diarrhea virus, PEDV) koji dovodi do slične kliničke slike poput TGEa. Premda globalno proširen, tek pojavom novog visoko patogenog soja na području Kine, SAD-a (2010. i 2013. godine) te Europe (2014. godine), pobuđuje zanimanje svjetske znanosti (Wang i sur., 2019.). Opisan je i u Hrvatskoj 2016. godine (Brnić i sur., 2019., Brnić i sur., 2020.). Uvođenjem strogih biosigurnosnih mjera te uz primjenu komercijalno dostupnog cjepiva, širenje infekcije je zaustavljeno, ali ne i pojavnost novih koronavirusa svinja. Naime, tijekom 2016. godine opisan je koronavirus u svinja koji dovodi do sindroma akutnog proljeva u svinja (SADS-CoV), a koji je dokazan u Kini (Wang i sur., 2019.). Infekcija SADS-CoV je popraćena visokim letalitetom koji može iznositi i do 90 %.

Svinja može biti inficirana beta- i deltakoronavirusom. Naime, jedna od najdulje poznatih infekcija životinja koronavirusima je infekcija virusom hemaglutinacijskog encefalomijelitisa svinja (engl. Porcine hemaglutinating encephalomyelitis virus – PHEV). Opisana je 1957. godine, a osim probavnih poremećaja, dovodi do poremećaja funkcije središnjeg živčanog sustava te i danas predstavlja problem u svinjogojskoj industriji, prvenstveno u uzgojima s lošijim biosigurnosnim uvjetima. Zadnje prijavljene pojave zabilježene su 2001. i 2002. godine u Kanadi te 2006. u Argentini (Mora-Díaz i sur., 2019.).

Infekcija deltakoronavirusom svinja (PDCoV) opisana je 2009. godine u Aziji, ali utjecaj infekcije na zdravlje svinja prepoznat je tek 2014. godine u SAD-u kada PDCoV dovodi do znatnih gubitaka u svinjogojskoj proizvodnji. Smatra se da je virus sa ptica pjevica prešao na svinje rekombinacijom RNK (Zhang i sur., 2016.). Tomu u prilog govori i uspješan rezultat pokusnog inficiranja pilića slobodnih od specifičnih patogena (engl. Specific-Pathogen-Free; SPF) PDCoV. Do danas je infekcija osim u Aziji i Sjevernoj Americi dokazana i u Meksiku (Wang i sur., 2019.). Premda infekcija nije praćena visokim letalitetom (do 50 %), zbog nalaza regija u genomu PDCoVa koji odgovaraju sojevima izdvojenima iz ljudi, svinja i ptica, nije isključen njegov zoonotski potencijal, kao niti mogućnost promjene domaćina (Jung i sur., 2015.).

Perad

U peradi je 1931. godine opisana prva poznata infekcija prouzročena gamakoronavirusom u životinja nazvanim virus infekcijskog bronhitisa (IBR). Infekcija zahvaća gornje dišne putove kokoši te epitel jajovoda što dovodi i do naglog pada nesivosti (do 70 %). Ponekad su infekcijom zahvaćeni i bubrezi. Gubitci u uzgojima ovise o soju virusa, temperaturi okoliša te dobi, imunosnom statusu i kondiciji zahvaćenih kokoši. Letalitet iznosi od 5 do 60 %, ovisno o pojavi sekundarnih bakterijskih infekcija. IBR je globalno raširen i prevenira se cjepljenjem, ali zbog visoke mutagenosti virusa, učinkovitost cijepljenja ovisi o soju virusa koji je unesen u uzgoj (Jackwood i de Wit, 2019.). Krajem 40-tih godina prošlog stoljeća u SAD-u je opisana infekcija purana koja se očitovala akutnim atrofičnim enteritisom, odnosno vodenastim proljevom, naglim gubitkom apetita i uginućem (5-50 %). Izdvojen je gamakoronavirus nazvan koronavirus purana (TCoV), a za kojeg novija istraživanja pokazuju da se izdvojio kao zaseban virus iz virusa IBRa rekombinacijom gena koji kodira za S-protein. Raširen je u SAD, Kanadi, Europi i Brazilu gdje dovodi do sporadičnih pojava infekcije koje su posljednjih desetljeća učestalije pojavnosti (Chen i sur., 2015.).

Mačke

Koronavirus mačaka (FCoV) svrstan je u alfakoronaviruse i uzročnik je većinom blažih probavnih smetnji u mačaka. Virus se izlučuje fecesom i raširen je u okolišu te će većina mačaka koje slobodno izlaze biti u nekom razdoblju svog života izložene virusu. Od njih, samo će rijetke pokazivati znakove infekcije. FCoV je poput drugih koronavirusa sklon mutacijama i u sredinama s velikom gustoćom mačaka pojavnost rekombinacija RNK je češća. Jedan od virulentnijih mutanata FCoV-a prouzroči mačji zarazni peritonitis (FIV), većinom smrtonosnu infekciju mačaka svih dobnih kategorija, a najosjetljivije su mlade mačke do treće godine života. Bolest može poprimiti akutni (mokri) i kronični (suhi) tijek. Akutnim tijekom dominira pojava ascitesa te plitkog i ubrzanog disanja, dok kod kroničnog tijeka nema specifične simptomatologije. Infekcija je prepoznata 50-tih godina prošlog stoljeća u SAD-u, a opisana je 1963. godine (Holzworth, 1963.). U Hrvatskoj se prati od 70-tih godina i do danas je prisutna (Hađina i sur., 2015.).

Psi

Koronavirusi u pasa (CcoV1) pripadaju različitim rodovima te su različitih osobitosti i virulencije. Koronavirusni enteritis pasa je prouzročen pripadnikom alfakoronavirusa i dovodi do upalnih promjena epitela tankog crijeva, naročito u štenaca. U pravilu je infekcija blagog tijeka pa i supklinička, a širi se fecesom inficirane životinje. Prvi je put opisana 1972. godine u Njemačkoj, dok je danas raširena globalno. Za sprječavanje širenja infekcije, razvijeno je i komercijalno dostupno cjepivo. Respiratorni koronavirus pasa (CCoV2) opisan je 2003. godine u Velikoj Britaniji i od tada se povezuje s upalnim promjenama na dišnom sustavu, ponajprije mladih pasa prouzročivši tzv. ‘kennel cough’. Danas je globalno raširen. Filogenetičkom analizom ustvrđena je njegova pripadnost betakoronavirusima te visoka srodnost s goveđim (98,8 %) i ljudskim koronavirusom soja OC43 (98,4 %), a značajno niža (68,53 %) srodnost s prethodnikom CCoV1 (Erles i sur., 2003.).

Konji

Koronavirus konja (ECoV) je svrstan u betakoronaviruse i prvi put je izdvojen 2010. iz konja koji su pokazivali znakove opće slabosti, probavnih smetnji, a poneki i znakove od strane središnjeg živčanog sustava. Danas je poznato da se mogu inficirati konji svih dobnih kategorija, a sama je bolest dokazana u SAD-u, Japanu i Europi (Pusterla i sur., 2013.). U pravilu je infekcija blažeg tijeka i prolazi bez komplikacija.

Kunići

Koronavirusna infekcija u kunića je opisana 80-tih godina prošlog stoljeća u kunića od šest do osam tjedana starosti. Infekcija je zahvaćala probavni sustav i bila je blage naravi. Teži oblik bolesti opisan je u laboratorijskih kunića. Ciljni je organ virusa srce, a bolest je nazvana pleuralnom bolesti kunića. Nedavno je potvrđen i novi soj koronavirusa kunića u Kini, a koji pripada betakoronavirusima (Lau i sur., 2012.).

Miševi

Koronavirusni hepatitis miševa je kontagiozna bolest miševa prouzročena betakoronavirusom (MCoV) i praćena visokim letalitetom. Poneki sojevi virusa dovode do progresivnog encefalomijelitisa, primarno u miševa držanih u laboratorijskim uvjetima. MCoV se dugi niz godina koristio kao model istraživanja patogenosti i replikacije koronavirusa, a i kao model istraživanja multiple skleroze (Tirotta i sur., 2010.).

▲

Koronavirusne infekcije ljudi

Koronavirusi su izdvojeni iz čovjeka 50-tih godina prošlog stoljeća. Od tada prouzroče blaže upale gornjih ili donjih dišnih putova koje se najčešće javljaju zimi i u rano proljeće. Prvi opisan koronavirus čovjeka je soj OC43 svrstan u betakoronaviruse, a koji pokazuje visoku srodnost s koronavirusom goveda. Danas su poznata četiri genotipa OC43, od kojih je genotip A izvorni, dok su B i C nastali 80-tih godina prošlog stoljeća te je njihovom rekombinacijom tijekom 1990-tih nastao genotip D. Početkom 21. stoljeća opisan je novi soj betakoronavirusa u čovjeka, HKU1 koji dovodi do bronhitisa pa i pneumonije. Izdvojen je iz pacijenta u Hong Kongu 2005. godine, ali je naknadno dokazana njegova ranija pojavnost u uzorku pacijentice koja je bolovala od pneumonije 2003. godine (Lau i sur., 2006.). HKU1 je potom opisan i u SAD-u gdje je nazvan HCoV-NH (New Haven) i Europi (Esper i sur., 2006.). Filogenetska analiza potvrđuje visoku srodnost ovog koronavirusa s mišjim. Osim betakoronavirusa, prehlade u čovjeka mogu prouzročiti i alfakoronavirusi. Najučestaliji je soj 229E, koji je izdvojen i iz šišmiša. Osim blagih respiratornih infekcija, 229E može prouzročiti i pneumoniju. Sličnu patogenost pokazuje i soj NL63 koji dovodi do blažih prehlada, a ponekad i do pneumonije. Novija istraživanja pokazuju njegovu uzročnu povezanost i s hripavosti te Kawasaki bolesti u djece (Fielding, 2011.).

▲

Teški akutni respiratorni sindrom (engl. Serious Acute Respiratory Syndrome) ili SARS

U Kini je 2002. godine opisana respiratorna infekcija ljudi koja se proširila diljem istočne Azije (Chan-Yeung i Xu, 2003.), a pojave su zabilježene i u Kanadi (Toronto) i SAD (New York i San Francisco). Infekciju je prouzročio betakoronavirus SARS CoV-1. Tijekom epidemije oboljelo je 8442 ljudi, a 916 ih je umrlo (11 %). Osjetljiviji na infekciju su bili pacijenti starosti preko 50 godina, dok su mlađi ljudi (do 30 godina) bili otporniji. U lipnju 2003. godine je Svjetska zdravstvena organizacija (World Health Organization, WHO) proglasila kraj epidemije. Nakon tog vremena došlo je do nekoliko sporadičnih pojava SARS-a bez većih posljedica, a prouzročenih virusima nalik SARS CoV-1. Rezervoari virusa su šišmiši potkovnjaci (Rhinolophidae), a prenesen je na čovjeka preko azijske cibetke palmašice (Paradoxurus hermaphroditus). Naknadno je SARS CoV-1 izdvojen i iz kunopsa (Nyctereuteus sp.), tvor jazavca (Melogale spp.) i domaće mačke (Lau i sur., 2006.). Virus se veže za ACE2 receptore ponajprije na površini alveolarnih stanica tipa II pluća, ali i drugih, poput stanica arterija, srca, bubrega i tankog crijeva. SARS prouzroči fibrinoznu pneumoniju s kliničkim znacima nalik gripi, a ponekad dolazi do razvoja osteoporoze i femoralne nekroze. Inkubacija iznosi četiri do šest, vrlo rijetko jedan, a najviše 14 dana. Nagli nestanak SARS CoV-1 je iznenadio epidemiologe diljem svijeta, ali i ukazao na mogućnost pojave novih sojeva koronavirusa koji bi mogli ugroziti čovječanstvo.

▲

Srednje-istočni respiratorni sindrom, (engl. Middle East Respiratory Syndrome) ili MERS

MERS je dokazan u Saudijskoj Arabiji 2012. godine, nakon čega se infekcija proširila po ostalim blisko-istočnim zemljama, a dokazana je i u putnika povratnika s arapskog poluotoka u SAD, Africi, Europi te Aziji (Zumla i sur., 2015.). Uzročnik je izdvojen iz šišmiša koji su i rezervoari virusa, dok su glavni izvor infekcije za ljude arapske deve (Camelus dromedarius) u kojih MERS CoV izaziva respiratorne smetnje i tzv. gripu deva. Sam put prijenosa virusa s deve na čovjeka nije ustvrđen. MERS se u ljudi očituje respiratornim, ali ponekad i probavnim poremećajima te u trećine oboljelih može imati i smrtni ishod (36 %). Prema dostupnim podatcima, od MERS je oboljelo 2468 ljudi, od kojih je umrlo 851 (WHO, 2019.). Virus se rijetko može prenijeti s čovjeka na čovjeka. Takav je put prijenosa jedino zabilježen u bolničkim uvjetima (Assiri i sur., 2013.), stoga MERS nije na popisu infekcija koje mogu ugroziti čovječanstvo. Premda je MERS CoV betakoronavirus, nema visoku srodnost s prethodnikom, SARS CoV-1. Virus je podijeljen u dva ogranka, prvoopisani A ogranak i novi sojevi koji pripadaju ogranku B, ali nemaju jednaka svojstva (Chu i sur., 2014.). Do danas nije dostupna terapija niti su razvijena učinkovita cjepiva protiv SARS-a i MERS-a.

▲

Koronavirusna bolest 2019. (engl. Coronavirus Infectious Disease 2019) ili COVID-19

COVID-19 je respiratorna infekcija ljudi prouzročena betakoronavirusom, inačicom soja SARS CoV-1 tzv. SARS CoV-2 (Zhu i sur., 2020.). Glavni rezervoar virusa je šišmiš, međutim do danas nije ustvrđena životinjska vrsta koja je sudjelovala kao međuprijenosnik virusa sa šišmiša na čovjeka. Ubrzo nakon prve pojave COVID-19 u Wuhanu (studeni, 2019.), WHO ga proglašava javno zdravstvenom ugrozom međunarodnog značenja (engl. Public Health Emergency of International Concern – PHEIC), a 11. ožujka 2020. i pandemijom. U trenutku pisanja rada službeno je zaraženo preko 4,8 milijuna ljudi, a letalitet iznosi 6,7 %. Težina kliničke slike i ishod bolesti znatno variraju u ovisnosti od općeg zdravstvenog stanja, prisustvu rizičnih čimbenika (hipertenzija, dijabetes i bolesti srca) te dobi pacijenta. Ljudi mlađe životne dobi su otporniji na infekciju, dok u onih preko 70. godine, smrtnost može iznositi i 15 % (Hui i sur., 2020.). SARS CoV-2 se vrlo lako prenosi s čovjeka na čovjeka. Širi se kapljično, iskašljavanjem, ali i neizravno putem kontaminiranih predmeta i površina. Virus ostaje infektivan na bakrenim površinama 18, na kartonu 55 sati, a 90 sati na nehrđajućem čeliku i 100 sati na plastici (van Doremalen i sur., 2020.). Nađen je u fecesu 54 % pacijenata tijekom trajanja bolesti, ali i u rekonvalescenciji ukazujući na mogući fekalno-oralni prijenos (Gu i sur., 2020.). Vertikalni prijenos virusa nije dokazan (Chen i sur., 2020.). Inkubacija COVID-19 najčešće iznosi pet do šest, ali i do 14 dana, s time da će preko 97 % inficiranih ljudi razviti znakove bolesti do 11,5 dana od infekcije. U 20 % inficiranih ljudi infekcija će biti supklinička, premda mogu širiti virus (Bai i sur., 2020.). Prijenosu virusa pogoduje prebivanje većeg broja ljudi u zatvorenim prostorijama te kretanje. Stoga su diljem svijeta preporučene i uvedene mjere osobne zaštite (higijena ruku i tijela, odstojanje, samoizolacija, rad od kuće, nošenje zaštitnih maski i sl.) i opće mjere zaštite (zabrana okupljanja, a u nekim državama i izlazaka, rada javnih ustanova, ograničavanje javnog prijevoza, međugradskog prometa i sl.). Svrha im je ‘izravnavanje epidemijske krivulje’, odnosno sprječavanje naglog porasta broja oboljelih i njihovih kontakata u kratkom vremenu. Već samo ograničavanje kretanja može smanjiti prijenos virusa s R₀=2,35 na R₀=1,05, što znatno olakšava upravljanje epidemijom (Kucharski i sur., 2020.).

COVID-19 je bolest koja klinički nalikuje gripi, uz čestu pojavu gastrointestinalnih te kardiovaskularnih tegoba. Prijavljene su i smetnje njuha te anosmija (Iacobucci, 2020.). U težih se slučajeva javlja plitko disanje, bol u prsima i hipoksija. Spontano nastaju i koagulopatije, a moguća je i pojava citokinske oluje. Posljedično progresivnoj pneumoniji može nastupiti akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS) i multiorgansko zatajenje te smrt (Hui i sur., 2020.). Dijagnoza COVID-19 se postavlja temeljem poznavanja epidemiološke situacije, kliničke slike, rentgenološkog i CT nalaza te krvnih pokazatelja uz laboratorijsko dokazivanje RNK virusa u nazofaringealnim brisevima. Metoda koja je preporučena za dokazivanje virusa je lančana reakcija polimerazom uz prethodnu reverznu transkripciju (Centar za kontrolu i prevenciju bolesti, engl. Centers for disease control and prevention, CDC, 2020). Nedavno su odobreni i brzi testovi za dokazivanje virusa, a koji su usklađeni s WHO standardima. Na tržištu su i serološki testovi za dokazivanje protutijela za virus SARS CoV-2. Dinamika serokonverzije i njezina učinkovitost nakon infekcije do danas nije dovoljno istražena, mada rezultati pokusne infekcije i potom reinfekcije makaki majmuna sa SARS CoV-2 ukazuju na nastalu aktivnu imunost.

Specifične prevencije, kao ni terapije za COVID-19, nema. Ukoliko se razvije učinkovito cjepivo, njegova će uporaba biti moguća najranije 2021. godine. Istražuju se modeli inaktiviranih cjepiva te genetski modificiranih cjepiva ponajprije temeljenih na S-proteinu virusa. Zbog nedostatka cjepiva, u fokusu znanstveno istraživačkog rada su i istraživanja usmjerena k ispitivanju učinkovitosti poznatih ili novih lijekova. Neki su poznati kemoterapeutici već u fazi kliničkog ispitivanja, poput remdesivira (nukleotidni analog koji se pokazao učinkovitim u suzbijanju ebole, marburške groznice pa i SARS te MERS), klorokina i hidroksiklorokina (antimalarici), lopinavir/ritonavira (antivirusni anti-HIV kemoterapeutici) i lopinavir/ritonavira u kombinaciji s β-interferonom (Kupferschmidt, i Cohen, 2020.). Neki od navedenih se već i pokusno koriste u terapiji pacijenata. U novije se vrijeme istražuju i blokatori ACE2 receptora sa svrhom prevencije i/ili lječenja COVID-19. Proučava se i mogućnost pasivne imunizacije konvalescentnim serumima, što je u terapiji SARSa pokazalo dobre rezultate.

COVID-19 u prirodi nije dokazan u životinja, međutim poznavanje strukture ACE2 receptora za kojeg se SARS CoV-2 veže, otvara se teorijska mogućnost da životinje koje imaju sličnu strukturu receptora budu prijemljive za virus (Wan i sur., 2020.). Tu hipotezu valja u budućnosti i ispitati s obzirom da je do danas RNK virusa dokazana u dva psa u Hong Kongu, jedne mačke u Belgiji i tigrice u zoološkom vrtu u New Yorku. Vlasnici pasa i mačke, kao i timaritelj tigrice pozitivni su na SARS CoV-2 (WHO, 2020.). Stoga, premda nije dokazana uzročna povezanost, opsežno istraživanje prisutnosti SARS CoV-2 u životinja je potrebno. Do tada, vlasnici kućnih ljubimaca koji boluju od COVID-19 trebaju biti oprezni jer mogu na njih prenijeti virus ili ih njime kontaminirati. U Hrvatskoj je inicijativom Ministarstva poljoprivrede, Uprave za veterinarstvo i sigurnost hrane osigurana pripravnost od strane Hrvatskog veterinarskog instituta i Veterinarskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, u slučaju potrebe za testiranjem životinja na prisutnost SARS CoV-2.

COVID-19 je promijenio i opće stanje u društvu. Države zahvaćene pandemijom prijavljuju pojavu ksenofobije, koronofobije i depresije nastale zbog usamljenosti i osjećaja beznađa u nekih pojedinaca. COVID-19 je negativno obilježio i gospodarstvo. Učinci pandemije moći će se kvantificirati tek nakon njezinog završetka.

Zaključno, koronavirusne infekcije, a pogotovo COVID-19 su u svakom pogledu izmijenili dosadašnji način života i svijet te obilježili 21. stoljeće.

Literatura [… prikaži]

▲

1. ASSIRI, A., M. C. GEER, A. PERL, T. M. PRICE, C. S. AL RABEEAH, A. A. CUMMINGS, D. A. ALABDULLATIF, Z. N. ASSAD, M. ALMULHIM, A. MAKHDOOM, H. MADANI, H. ALHAKEEM, R. AL-TAWFIQ, J. A. COTTEN, M. WATSON, S. J. KELLAM, P. ZUMLA and A. I. MEMISH (2013): Hospital outbreak of Middle East respiratory syndrome coronavirus. N. Engl. J. Med. 369, 407-416.
2. BAI, Y., L. YAO, T. WEI, F. TIAN, D. Y. JIN, L. CHEN and M. WANG (2020): Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19. JAMA.
Doi:10.1001/JAMA.2020.2565.
3. BRNIĆ, D., I. ŠIMIĆ, I. LOJKIĆ, N. KREŠIĆ, A. JUNGIĆ, D. BALIĆ, M. LOLIĆ, D. KNEŽEVIĆ and L. B. HEN (2019): The emergence of porcine epidemic diarrhoea in Croatia: molecular characterization and serology. BMC Vet. Res. 15, 249.
4. BRNIĆ, D., I. ŠIMIĆ, A. KOVAČEVIĆ and N. KREŠIĆ (2020): Viral gastroenteritis in pigs: current knowledge and challenges. Vet. stn. 51, 53-66. (In Croatian).
5. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (2020): Real-Time RT-PCR Panel for Detection 2019-nCoV. 29 January 2020.
6. CHAN-YEUNG, M. and R. H. XU (2003): SARS: epidemiology. Respirology (Carlton, Vic.). 8, Suppl: 9-14.
7. CHEN, Y.-N., W. CHING and L. TSANG (2015): Turkey coronavirus: an updated review. Taiwan Vet. J. 41, 1-10.
8. CHEN, H., J. GUO, C. WANG, F. LUO, X. YU, W. ZHANG, J. Li, D. ZHAO, D. XU, Q. GONG, J. LIAO, H. YANG, W. HOU and Y. ZHANG (2020): Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet 395, 809-815.
9. CHU, D. K. W., L. M. POON, M. M. G. GOMAA, M. M. SHEHATA, R. A. P. M. PERERA, Z. ABU, A. S. EL RIFAY, L. Y. SIU, G. YI, R. J. WEBBY, M. A. ALI, M. PEIRIS and G. KAYALI (2014): MERS Coronaviruses in Dromedary Camels, Egypt. Emerg. Inf. Dis. 20, 1049-1053.
10. DE GROOT, R. J., S. C. BAKER, R. BARIC, L. ENJUANES, A. E. GORBALENYA, K. V. HOLMES, S. PERLMAN, L. POON, P. J. M. ROTTIER, P. J. TALBOT, P. C. Y. WOO and J. ZIEBUHR (2011): Family Coronaviridae. King, A., Lefkowitz, E., Adams, M. J., Carstens E. B. (Eds.), Virus Taxonomy, Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, Elsevier, pp. 806-828.
11. ESPER, F., C. WEIBEL, D. FERGUSON, M. L. LANDRY and J. S. KAHN (2006): Coronavirus HKU1 Infection in the United States. Emerg. Inf. Dis. 12, 775-779.
12. ERLES, K., C. TOOMEY, H. W. BROOKS and J. BROWNLIE (2003): Detection of a group 2 coronavirus in dogs with canine infectious respiratory disease. Virol. 310, 216-223.
13. FIELDING, B. C. (2011): Human coronavirus NL63: a clinically important virus?. Fut. Microbiol., 6, 153-159.
14. FEHR, A. R. and S. PERLMAN (2015): Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Meth. Mol. Biol. 1282, 1-23.
15. GU, J., B. HAN and J. WANG (2020): COVID-19: Gastrointestinal manifestations and potential fecal-oral transmission. Gastroenter. doi:10.1053/j.gastro.2020.02.054.
16. HAĐINA, S., A. BECK, V. STEVANOVIĆ, K. MARTINKOVIĆ, B. ŠKRLIN, LJ. BARBIĆ, Z. MILAS, V. STAREŠINA, Z. ŠTRITOF MAJETIĆ, J. HABUŠ, M. PERHARIĆ i N. TURK (2015): Zarazni peritonitis mačaka (Feline infectious peritonitis). Hrv. vet. vjesnik 23, 51-60.
17. HAITHAM, M. A. (2018): Bovine-like coronaviruses in domestic and wild ruminants. Anim. Health Res. Rev. 19, 113-124.
18. HOFMANN, H., K. PYRC, L. VAN DER HOEK, M. GEIER, B. BERKHOUT and S. POHLMANN (2005): Human coronavirus NL63 employs the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor for cellular entry. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102, 7988-7993.
19. HOLZWORTH, J. (1963): Some important disorders of cats. Cornell Vet. 53, 157-160.
20. HUI, D. S., I. E. AZHAR, T. A. MADANI, F. NTOUMI, R. KOCK, O. DAR, G. IPPOLITO, T. D. MCHUGH, Z. A. MEMISH, C. DROSTEN, A. ZUMLA and E. PETERSEN (2020): The continuing SARS CoV-2epidemic threat of novel coronaviruses to global health – The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int. J. Infect. Dis. 91, 264-266.
21. IACOBUCCI, G. (2020): Sixty seconds on anosmia. B. M. J. 368, m1202.
doi:10.1136/bmj.m1202.
22. JACKWOOD, M. W. and S. DE WIT (2019): Infectious Bronchitis. Eds.: David E. Swayne Martine Boulianne Catherine M. Logue Larry R. McDougald Venugopal Nair David L. Suarez Sjaak de Wit Tom Grimes Deirdre Johnson Michelle Kromm Teguh Yodiantara Prajitno Ian Rubinoff Guillermo Zavala. Diseases of Poultry, 14th Edition. 2020 by John Wiley & Sons, Inc. https://doi.org/10.1002/9781119371199.ch4.
23. JUNG, K., H. HU, B. EYERLY, Z. LU, J. CHEPNGENO and L. J. SAIF (2015): Pathogenicity of 2 porcine deltacoronavirus strains in gnotobiotic pigs. Emerg. Infect. Dis., 21, 650-654.
24. KAZI, L., A. LISSENBERG, R. WATSON, R. J. DE GROOT and S. R. WEISS (2005): Expression of hemagglutinin esterase protein from recombinant mouse hepatitis virus enhances neurovirulence. J. Virol. 79, 15064-15073.
25. KUCHARSKI, A. J., T. W. RUSSELL, C. DIAMOND, Y. LIU, J. EDMUNDS, S. FUNK, R. M. EGGO, F. SUN, M. JIT, J. D. MUNDAY, N. DAVIES, A. GIMMA, K. VAN ZANDVOORT, H. GIBBS, J. HELLEWELL, C. I. JARVIS, S. CLIFFORD, B. J. QUILTY, N. I. BOSSE, S. ABBOTT, P. KLEPAC and S. FLASCHE (2020): Early dynamics of transmission and control of COVID-19: a mathematical modelling study. Lancet Inf. Dis. doi:10.1016/S1473-3099(20)30144.
26. KUPFERSCHMIDT, K. and J. COHEN (2020): WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments. Science AAAS. Retrieved 23 March 2020.
27. LAU, S. K. P., P. C. Y. WOO, C. C. Y. YIP, H. TSE, H. W. TSOI, V. C. C. CHENG, P. LEE, B. S. F. TANG, C. H. Y. CHEUNG, R. A. LEE, L. Y. SO, Y. L. LAU, K. H. CHAN and K. Y. YUEN (2006): Coronavirus HKU1 and Other Coronavirus Infections in Hong Kong. J. Clin. Microb. 44, 2063-2071.
28. LAU, S. K. P., P. C. Y. WOO, C. C. Y. YIP, R. Y. Y. FAN, Y. HUANG, M. WANG, R. GUO, C. S. F. LAM, A. K. L. TSANG, K. K. Y. LAI, K. H. CHAN, X. Y. CHE, B. J. ZHENG and K. Y. YUEN (2012): Isolation and Characterization of a Novel Betacoronavirus Subgroup A Coronavirus, Rabbit Coronavirus HKU14, from Domestic Rabbits. J. Virol. 86, 10, 5481-5496.
29. LOJKIĆ, I., T. BEDEKOVIĆ, Ž. ČAČ i M. LOJKIĆ (2009): Dokaz i izdvajanje goveđeg koronavirusa uzročnika neonatalnog proljeva teladi. Vet. stn. 40, 257-262.
30. LOJKIĆ, I., N. KREŠIĆ, I. ŠIMIĆ and T. BEDEKOVIĆ (2015): Detection and molecular characterisation of bovine corona and toroviruses from Croatian cattle. BMC Vet. Res. 11, 202.
31. MONCHATRE-LEROY, E., F. BOUÉ, J. M. BOUCHER, C. RENAULT, F. MOUTOU, M. A. R. GOUILH and G. UMHANG (2017): Identification of Alpha and Beta Coronavirus in Wildlife Species in France: Bats, Rodents, Rabbits, and Hedgehogs. Viruses 9, 12.
32. MORA-DÍAZ, J. C., P. E. PIÑEYRO, E. HOUSTON, J. ZIMMERMAN and G. GIMÉNEZ-LIROLAL (2019): Porcine Hemagglutinating Encephalomyelitis Virus: A Review. Front. Vet. Sci., doi.org/10.3389/fvets.2019.00053.
33. NGUYEN, V. P. and B. G. HOGUE (1997): Protein interactions during coronavirus assembly. J. Virol. 71, 9278-9284.
34. PUSTERLA, N., S. MAPES, C. WADEMAN, A. WHITE, R. BALL, K. SAPP, P. BURNS, C. ORMOND, K. BUTTERWORTH, J. BARTOL and K. G. MAGDESIAN (2013): Emerging outbreaks associated with equine coronavirus in adult horses. Vet. Microb. 162, 228-231.
35. RAJ, V. S., V. S. H. MOU, S. L. SMITS, D. H. DEKKERS, M. A. MULLER, R. DIJKMAN, D. MUTH, J. A. DEMMERS, A. ZAKI, R. A. FOUCHIER, V. THIEL, C. DROSTEN, P. J. ROTTIER, A. D. OSTERHAUS, B. J. BOSCH and B. L. HAAGMANS (2013): Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC. Nature 495, 251-254.
36. RUCH, T. R. and C. E. MACHAMER (2012): The coronavirus E protein: assembly and beyond. Viruses 4, 363-382.
37. SATO, T., N. TAKEYAMA, A. KATSUMATA, K. TUCHIYA, T. KODAMA and K. KUSANAG (2011): Mutations in the spike gene of porcine epidemic diarrhea virus associated with growth adaptation in vitro and attenuation of virulence in vivo. Vir. Gen. 43, 72-78.
38. STURMAN, L. S., K. V. HOLMES and J. BEHNKE (1980): Isolation of coronavirus envelope glycoproteins and interaction with the viral nucleocapsid. J. Virol. 33, 449-462.
39. TIROTTA, E., K. S. CARBAJAL, C. S. SCHAUMBURG, L. WHITMAN and T. E. LANE (2010): Cell replacement therapies to promote remyelination in a viral model of demyelination. J. Neuroim. 224, 101-107.
40. VAN DOREMALEN, N., T. BUSHMAKER, D. H. MORRIS, M. G. HOLBROOK, A. GAMBLE, B. N. WILLIAMSON, T. AZAIBI, J. L. HARCOURT, N. J. THORNBURG, S. I. GERBER, M. D. E. DE WIT and V. J. MUNSTER (2020): Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N. Engl. J. Med. Massach. Med. Soc., doi:10.1056/nejmc200497.
41. WAN, Y., J. SHANG, R. GRAHAM, R. S. BARIC and F. LI (2020): Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS. J. Virol., doi: 10.1128/JVI.00127-20.
42. WANG, Q., A. N. VLASOVA, S. P. KENNEY and L. J. SAIF (2019): Emerging and re-emerging coronaviruses in pigs. Curr. Opin.Virol. 34, 39-49.
43. WORLD HEALTH ORGANIZATION (2019): Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV). Archived from the original on 2019-10-18. Datirano 2019-12-10.
44. WORLD HEALTH ORGANIZATION (2020): Coronavirus disease 2019 (COVID-19): situation report, 29. hdl:10665/331118.
45. ZHANG, J. (2016): Porcine deltacoronavirus: Overview of infection dynamics, diagnostic methods, prevalence and genetic evolution. Vir. Res. 226, 71-84.
46. ZHU, N., D. ZHANG, W. WANG, X. LI, B. YANG, J. SONG, X. XIANG ZHAO, B. HUANG, B. WEIFENG, W. SHI, W. ROUJIAN, R. LU, P. PEIHUA, P. NIU, F. ZHAN, X. MA, X., D. WANG, W. XU, G. WU, G. F. GAO, G. F., W. TAN and C. NOVEL (2020): A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China. N. Engl. J. Med. 382, 727-733.
47. ZUMLA, A., D. S. HUI and S. PERLMAN (2015): Middle East respiratory syndrome. Lancet 386, 995-1007.

▲

Coronaviruses – viruses marking the 21st century

Lorena JEMERŠIĆ, PhD, DVM, Associate Professor, Scientific Advisor, Croatian Veterinary Institute, Zageb, Croatia

Coronaviruses are causative agents of respiratory, gastrointestinal and neurological infections in mammals and birds. The main characteristic of coronaviruses is a high mutation rate, resulting in possible changes in their pathogenicity, tissue tropism or in their host. Even though they have been known causes of disease for decades, they became interesting in the 21^st century due to outbreaks of large epidemics in humans, causing serious economic losses, primarily in the pig industry. The outbreaks of the highest concern emerged in 2002 (Severe Acute Respiratory Syndrome – SARS) and in 2012 (Middle-East Respiratory Syndrome – MERS). Both diseases are of animal origin, and manifested with severe pneumonia in humans and a lethality of 11% and 36%, respectively. Today we are confronted with one of the largest epidemics in the history of humankind, the COVID-19 pandemic. It is caused by a variant of the SARS coronavirus and transmitted through person to person contact, with no known animal vector. Until the time of press of this article the infection has been detected in over 4.8 million people and has been the cause of over then 320,000 deaths. In Croatia, due to protective measures imposed by the National Civil Protection Headquarters, COVID-19 is still within linear case growth. This review provides insight into known coronavirus infections in animals and humans and shows that novel coronaviruses have already marked the 21^st century and likely changed the world, as we know it, forever.
Key words: Coronaviruses; animals; people; COVID-19

Sažetak