Lokalni anestetici - Veterina portal

Marija Lipar, B. Radišić, L. Korenj, M. Samardžija, A. Musulin i D. Vnuk

Dr. sc. Marija LIPAR, dr. med. vet., stručna suradnica, dr. sc. Berislav RADIŠIĆ, dr. med. vet., docent, Ladislav KORENJ, apsolvent, dr. sc. Marko SAMARDŽIJA, dr. med. vet., izvanredni profesor, Andrija MUSULIN, dr. med. vet., asistent, dr. sc. Dražen VNUK, dr. med. vet., docent, Veterinarski fakultet, Zagreb

Prenešeno iz časopisa VETERINARSKA STANICA br. 42.(1)/2011.[download/preuzmi pdf ovdje]

Uvod Mehanizam djelovanja lokalnih anestetika Antimikrobni učinak Farmakološke osobitosti lokalnih anestetika Vrste lokalnih anestetika Lidokain Sustavni i toksični učinci lokalnih anestetika Učinci na središnji živčani sustav Učinci na krvnožilni sustav Alergijske reakcije Methemoglobinemija Sažetak Literatura Abstract

Uvod

Uporaba lokalnih anestetika u kirurgiji je od neprocjenjive vrijednosti.
Mehanizam im je djelovanja takav da nakon lokalne infiltracije, regionalnog prekida provodnosti živaca, epiduralne ili endotrahealne primjene lokalnih anestetika dolazi do prekida prijenosa impulsa u senzoričkim aferentnim vlaknima živaca, što smanjuje osjet boli i nocicepciju za vrijeme i poslije kirurškog zahvata. Kooler je prvi primijenio lokalni anestetik kokain u obliku kapi u oko da bi smanjio bol i to objavio na kongresu oftalmologa (Liljestrand i Koller, 1967.). Njihovo je izvješće bilo veliki iskorak u kirurškoj anesteziji, iako su poteškoće s kokainom u vidu njegove neurotoksičnosti, sistemske toksičnosti i izazivanja ovisnosti uskoro postale uočljive. Ova su ograničenja dovela do eksperimentalnog istraživanja drugih, puno učinkovitijih i manje toksičnih kemijskih derivata. Einhorn (1904.) je sintetizirao prvi netoksični aminoester lokalni anestetik prokain. Nakon toga su 1955. godine sintetizirani i drugi aminoesteri. Lofgren je 1943. godine sintetizirao lidokain, a nakon toga su sintetizirani mepivakain, bupivakain, prilokain, eitidokain, artikain i ropivakain (Liljestrand, 1971., Vandam, 1987.).
Lokalni anestetici se reverzibilno vežu na natrijeve kanale i blokiraju provođenje impulsa duž živčanog vlakna (Butterworth i Striachartz, 1990.).
Lokalni anestetici blokiraju prijenos akcijskog potencijala duž živca tako da se vežu na ionske kanale kojima prolaze natrijevi ioni, odnosno blokiraju elektropotencijal živca. Lokalni anestetik se za razliku od drugih lijekova primjenjuje na ciljno mjesto na kojem želimo učinak. Koncentracija lokalnih anestetika u krvnoj plazmi ovisi o brzini resorpcije, prokrvljenosti tkiva iz kojeg se resorbira i svojstvima samog anestetika.
Visoka koncentracija lokalnih anestetika u krvnoj plazmi može imati sistemske neželjene učinke.

▲

Mehanizam djelovanja lokalnih anestetika

Mehanizam djelovanja lokalnih anestetika ni do današnjih dana nije u potpunosti razriješen. Postoje različite teorije, a jedna od njih je da se lipofilni kraj lokalnog anestetika veže na membranu hidrofilnog kraja i na taj način povećava transmembranski potencijal.
Druga teorija je teorija membranske ekspanzije.
Prema toj teoriji lokalni anestetik djeluje na aksonsku membranu i komprimira ionske kanale. Treća teorija je da specifični receptori postoje na vanjskoj površini ili blizu natrijevih kanala te se producira provodni blok. Četvrta teorija je kombinacija druge i treće. Brzina difuzije lokalnog anestetika do mjesta djelovanja ovisi o njihovoj ioniziranosti.
U otopini su kao nenabijene molekule i kao pozitivno nabijeni ioni, omjer ovisi o pKa (konstanta disocijacije kiselina) lokalnog anestetika i pH (koncentracija vodikovih iona) otopine. pKa anestetika je konstanta, omjer slobodnih baza i nabijenih kationa ovisi o pH otopine u kojoj se lokalni anestetik nalazi. Što je pH otopine niži više anestetika u ioniziranoj kationskoj formi ulazi u kanal i obrnuto.
Ionizirani i neionizirani oblik lokalnog anestetika važan je u postizanju provodne blokade jer samo neionizirani oblik prolazi kroz živčanu ovojnicu i membranu u aksoplazmu gdje se uspostavlja nova ravnoteža između baze i kationa. Nabijeni se kationi vežu za receptorsko mjesto u natrijevim kanalima, inhibiraju provođenje Na⁺ iona i time živčani impuls. Kationi imaju važnu ulogu u blokadi, no slobodne baze mogu djelovati preko ekspanzije membrane (benzokain) i time potpomažu provodni blok. Velika mijelinizirana vlakna zahtijevaju blokadu tri susjedne nodalne regije za blokadu provođenja, iako je za ova vlakna poznato na temelju laboratorijskih istraživanja da su isto ili čak i više osjetljiva nego manja vlakna na lokalne anestetike.
Klinički se blokada obično iskazuje prvo u malim živčanim vlaknima, a to se pripisuje varijabilnoj penetraciji lokalnih anestetika u masnom tkivu koje okružuje različite živce (Raymond, 1992.).
Živčana vlakna se klasificiraju ovisno o debljini i brzini provođenja podražaja.
Ona mogu biti velika ili A (alfa, beta, gama, delta i epsilon) vlakna. To su deblja (3 do 20 mikrona) mijelinizirana vlakna, brže provode impulse nego tanja i nemijelinizirana vlakna. Drugi oblik su mijelinizirana ili B vlakna koja sporije provode impulse od A vlakana. Treći oblik su C vlakna koja su tanja od 2 mikrona i sporo provode impulse.

Lokalni se anestetici vežu na različitim mjestima ovisno o natrijevim kanalima. Natrijevi kanali nisu identični u srcu, mozgu i aksonima (Cattrall, 1988.). Kada lokalni anestetik postigne dostatnu koncentraciju u tkivima, djeluje na sve membrane uključujući i one u srcu, mozgu i neuromuskularnim spojevima.
Molekulski mehanizam kojim lokalni anestetici proizvode epiduralnu ili spinalnu analgeziju mogu uključiti vezivanje lokalnih anestetika na kanale natrija i kalija u dorzalnim i ventralnim rogovima (Olschewski i sur., 1998.) i vezati se za kalcijeve kanale koji uzrokuju hiperpolarizaciju stanične membrane (Sugiyama i Muteki, 1994.). Promjene u koncentraciji iona kalcija odgovorne su za transmisiju i kondukciju impulsa unutar živca (Ritchie i Greengard, 1966.). Lokalni anestetici mogu inhibirati proteinske P supstance tako da se vežu na njih i povećavaju količinu intracelularnog kalcija (Ca⁺⁺) (Li i sur., 1995.), i potencirati unos GABA-e (gama amino maslačna kiselina) (Nordmark i Rydquist, 1997.). Spinalna anestezija može utjecati kroz kompleks reakcija na živčanim sinapsama i ometati kodiranje električnih impulsa. Toksini, agonisti alfa-2 adrenoreceptora, ketamin, meperidin, blokatori kalcijevih kanala, antihistaminici, antikolinergici, alkohol, antikonvulzivna sredstva, barbiturati, inhalacijski anestetici se vežu i inhibiraju natrijeve kanale i izazivaju slabu lokalnu anesteziju (Arhem i Rydquist, 1968., Staiman i Seeman, 1974., Brau i sur., 2000.).
Ksilazin, (LeBlanc i sur., 1988.), ketamin (Gomez De Segura i sur., 1988.) i meperidin (Skarda i Muir, 2001.) izazivaju perinealnu anesteziju kada se primjene epiduralno u konja. Postoji povezanost između topivosti u lipidima i učinka lokalnih anestetika in vitro (Sanchez i sur., 1987.). Što je molekula anestetika manja i lipofilnija to je učinak veći na membrane aksona koji su također lipidni pa se lakše veže za natrijeve kanale.

▲

Antimikrobni učinak

Nakon infiltracijske primjene lokalnih anestetika na manjim kožnim rezovima i u svrhu analgezije za vrijeme kirurškog zahvata te poslije operacijske analgezije uočen je i antimikrobni učinak (Steffey i Booth, 1995., Parr i sur., 1999., Aydin i sur., 2001.) i poboljšanje cijeljenja kožnih rana (Eriksson i sur., 1992., Drucker i sur., 1998.). Lidokain u koncentraciji 1%, 2% i 4% zaustavlja rast bakterija (Staphyloccocus aureus, Escherichia coli, Proteus aeruginosa, i Enterobacter faecalis), a nema promjene u rastu bakterija s obzirom na dodani adrenalin (Parr i sur., 1999.). Naprotiv 0,25% i 0,5% bupivakain pokazuje slab antimikrobni učinak, dok ropivakain ne pokazuje nikakav antimikrobni učinak. U štakora lidokain smanjuje broj leukocita u ranama koje su terapirane lidokainom 48-72 sata nakon kirurškog zahvata (Eriksson i sur., 1992.).
Na kunićima je provedena patohistološka studija nakon lokalne infiltracije 0,5% i 2%-tnom otopinom lidokaina i 0,5%-tnom otopinom bupivakaina, gdje je dokazano da ne mijenjaju brzinu cijeljenja rane (Vasseur i sur., 1984.).

▲

Farmakološke osobitosti lokalnih anestetika

Lokalni anestetici, različiti antiepileptici i I skupina antiaritmika blokiraju voltažno ovisne natrijske kanale i inhibiraju stvaranje akcijskog potencijala. Molekule lokalnih anestetika sadrže aromatski dio vezan esterskim ili amidskim vezama za bazični lanac.
Lokalni anestetici su slabe baze. Postojanje esterske ili amidske veze u molekulama lokalnih anestetika je bitno zbog njihove podložnosti metaboličkoj hidrolizi.
Sastojci koji sadrže estere uglavnom se inaktiviraju u plazmi i tkivima (jetri) pomoću nespecifičnih esteraza.

Oni su slabe baze, pri fiziološkom pH su djelomično ionizirani. Lokalni anestetici izazivaju različite nespecifične učinke na membransku funkciju, njihovo glavno djelovanje je blokada natrijskih kanala, što postižu fizičkim zatvaranjem transmembranskih pora interakcijom s ostatcima S6 spiralnog djela transmembranskih bjelančevina (Strichartz i Ritchie, 1987., Hille, 1992., Ragsdale i sur., 1994.). Aktivnost lokalnih anestetika je ovisna o pH, poveća se pri lužnatom, a smanji pri kiselom pH. To se događa zato što tvar treba proći živčane ovojnice i aksonske membrane da bi došla do unutarnjeg završetka natrijevog kanala gdje se veže lokalni anestetik. Ionizirani oblik ne prolazi membrane, a prolaz pri kiselom pH je vrlo slab. Klinička važnost ovog podatka je da su tkiva u kojima je u tijeku upalna reakcija, pH je kiseo, prema tome lokalni anestetici na njih slabo djeluju (Cattral, 1988.). Ako lokalni anestetik u tkivu postigne visoku koncentraciju on se veže na sve stanične membrane koje tada ekscitira na neuromuskularnim spojevima, a to se može dogoditi u srcu i u mozgu. Epiduralno se primjenjen lokalni anestetik može vezati na natrijeve i kalijeve kanale na dorzalnom i ventralnom rogu (Olschewski i sur., 1998.) kralježnične moždine, a može se vezati i na kalcijeve kanale što uzrokuje hiperpolarizaciju staničnih membrana (Sugiyama i Muteki, 1994.). Promjene na staničnim membranama uzrokovane blokadom kalcijevih kanala dovode do poremetnje u prenošenju električnog impulsa duž živčanog vlakna (Ritchie i Greengard, 1966.). Lokalni se anestetici isto tako mogu vezati i za P proteine i blokirati izlaz intracelularnog kalcija van stanice te na taj način povisiti koncentraciju intracelularnog kalcija (Li i sur., 1995.). Lokalni se anestetici iz skupine aminoestera hidroliziraju, dok aminoamide metaboliziraju jetreni mikrosomalni enzimi. Pluća iz krvotoka isto tako mogu eliminirati lokalne anestetike kao što su lidokain, bupivakain i prilokain.

▲

Vrste lokalnih anestetika

Lokalni su anestetici s obzirom na kemijsku strukturu raspodijeljeni u dvije osnovne skupine, a to su aminoesteri i aminoamidi.
U aminoestere ubrajamo prokain, tetrakain, kloroprokain, benzokain i kokain.
Prokain se sredinom prošlog stoljeća koristio primarno za spinalnu analgeziju. Nedostatci prokaina su izazivanje preosjetljivosti, povraćanja i prolaznih neuroloških simptoma TNS (prolazni neurološki sindrom) (Hodgson i sur., 2000.). Početak djelovanja je spor, a trajanje analgezije je kratko.
Tetrakain se još uvijek koristi za spinalnu analgeziju, djeluje dugo osobito ako se upotrebljava s vazokonstriktorima.
Ova kombinacija lokalnog anestetika i vazokonstriktora izaziva prolazne neurološke simptome (Sakura i sur., 1997.).
Rijetko se primjenjuje epiduralno ili za lokalnu blokadu provodljivosti živaca, jer počinje sporo djelovati. Toksičan je ako se primjenjuje u gornjim granicama doziranja.
Iako je ester, metabolizira se vrlo sporo.
Kloprokain je korišten za epiduralnu anesteziju kratkog djelovanja, a od nedavna se koristi i za spinalnu analgeziju (Eisenach i sur., 1991., Drasner, 2007., Kouri i Kopacz, 1991.). Gissen i sur. (1984.) su dokazali da kloprokain otopljen u natrij sulfatu ima toksičan učinak, dok su Taniguchi i sur. (2004.) dokazali da natrij sulfat ima povoljan učinak na živčana vlakna. Kloprokain za razliku od ostalih lokalnih anestetika ima svojstvo vazokonstrikcije.
U aminoamide spadaju lidokain, bupivakain, levobupivakain, mepivakain i prilokain.

▲

Lidokain

Lidokain je N-dietilaminoacetil-2,6 ksilidin hidroklorid. Početak djelovanja mu je nakon primjene vrlo brz i dobro prodire u tkiva. Primjenjuje se u liječenju i prevenciji ventrikularnih aritmija. Prvim se prolaskom kroz jetru metabolizira i gotovo u cijelosti izlučuje iz portalnog krvotoka (Lemo i sur., 2007.). Poluvijek u plazmi je oko 2 sata, ali izlučivanje može biti usporeno zbog smanjenog protoka krvi kroz jetru npr. zbog smanjenog minutnog volumena ili uporabe antagonista beta adrenoreceptora.
Nepoželjni učinci se odnose na središnji živčani sustav, a uključuju pospanost, dezorjentiranost i konvulzije. Lokalni se anestetik lidokain perineuralno može primjeniti lokalno, regionalno intravenski, spinalno i epiduralno (Vnuk i sur., 2006.).
Potencijalna toksičnost u obliku sindroma Cauda equina moguća je nakon kontinuirane spinalne primjene (Drasner, 2002.). To se događa u slučajevima kada su primjenjene visoke doze anestetika, a distribucija je slaba. Dokazano je da samo jedna primjena lidokaina spinalno može izazvati neurotoksičnost (Drasner, 1997.). Freedman i sur. (1998.) su dokazali da koncentracija lokalnog anestetika, prisustvo glukoze, primijena adrenalina i veličina katetera kroz koji se aplicira anestetik ne utječu na TNS. Simptomi TNS-a nastaju unutar 12 do 24 sata nakon primjene lidokaina, a nestanu unutar 3 dana, a vrlo rijetko traju tjedan dana. TNS ne uključuje gubitak senzorija, motoričku slabost ili disfunkciju crijeva i mokraćnog mjehura. pH otopine lidokaina je od 5 do 7 te je kompatibilan s drugim lijekovima. Ako mu se pH povisi zbog miješanja s drugim lijekovima do 7,2, ne gubi stabilnost. Nije zabilježena interakcija lidokaina i plastičnih brizgalica.
Doza lidokaina za zdrave mačke i pse je do 8 mg/kg tjelesne mase.
Bupivakain se najčešće upotrebljava za epiduralnu analgeziju tijekom poroda i poslijeoperacijsko suzbijanje boli. Refrakterni srčani arest zabilježen je kada je slučajno 0,75% bupivakain apliciran intravenski umjesto epiduralno (Albright, 1979.). Toksičnost bupivakaina nastaje zbog interakcije bupivakaina i natrija na srčanim mišićnim stanicama (Clarkson i Hondeghem, 1985.). Kada se usporedi elektrofiziologija lidokaina i bupivakaina uočava se da lidokain brzo ulazi i brzo izlazi iz natrijevih kanala, dok bupivakain brzo ulazi u natrijeve kanale, a sporo izlazi. Bupivakain djeluje kardiotoksično jer ometa atrioventrikularnu nodalnu kondukciju, smanjuje kontraktilnost srčanog mišića i indirektno utječe na SŽS (Bernards i Artu, 1991.). Ako je bupivakain primijenjen epiduralno zajedno s fiziološkom otopinom, tj. u niskim koncentracijama, kardiotoksičnost nije zabilježena. Nakon aplikacije djelovanje nastupa relativno brzo, a traje 180 do 480 minuta (Skarda i Tranqilli, 2007.a).
Levobupivakain je lokalni anestetik kojeg se primjenjuje infiltracijski, epiduralno i subarahnoidalno. Nakon primjene djelovanje nastupa relativno brzo, a traje 180 do 480 minuta (Skarda i Tranqilli, 2007.b).
Farmakološke osobitosti mepivakaina su gotovo identične lidokainu.
Od lidokaina se razlikuje po tome što izaziva manju vazodilataciju i ima duže djelovanje. Mepivakain se primjenjuje infiltracijski, intraartikularno i epiduralno.
Prokain je prvi lokalni anestetik iz skupine aminoestera kojeg se primjenjivalo infiltracijski i epiduralno. Nuzučinci nakon primjene prokaina su TNS, mučnina i povraćanje (Hodgson i sur., 2000.).

▲

Sustavni i toksični učinci lokalnih anestetika

Lokalni anestetici ponajprije djeluju na živčana vlakna, ali djeluju i na srčani mišić i ostale mišiće u tijelu. Nuzučinci se pojavljuju kada lokalni anestetici uđu u cirkulaciju ili se zabunom apliciraju u krvnu žilu umjesto infiltracijski ili epiduralno. Najčešće se javljaju nuzučinci od strane krvožilnog, dišnog i središnjeg živčanog sustava. Alergijske se reakcije pojavljuju nakon primjene aminoesterskih lokalnih anestetika (Hall i Clarke, 1996.).

▲

Učinci na središnji živčani sustav

Sedacija je prvi vidljivi nuzučinak lokalnih anestetika. Ako se u mozgu i dalje povećava koncentracija lokalnih anestetika, dolazi do tonično-kloničkih grčeva. U niskim koncentracijama, lokalni anestetici stabiliziraju membrane stanica – kako se koncentracija povećava, inhibitorna kaskada je zakočena, a na neurone još jače djeluju anestetici koji izazivaju ekscitacije i konvulzije (Hall i Clarke, 1996.). Lokalni anestetici su neurodepresori, a mogu izazvati i komu.
Kada dođe do tonično-kloničnih grčeva vrlo brzo se počinje razvijati hipoksija i metabolička acidoza, što dodatno pojačava neurotoksičnost lokalnih anestetika.
Pacijente s ovim simptomima potrebno je intubirati i ventilirati ih i aplicirati im neuromuskularne blokatore. Na kunićima su rađeni pokusi gdje su lokalni anestetici 1,5% kloroprokain, 2% lidokain i 0,75% bupivakain aplicirani direktno na n. vagus. Dokazano je da je kloroprokain toksičniji od lidokaina i bupivakaina.
Nakon 10 dana životinje su žrtvovane, a živac je podvrgnut patohistološkoj pretrazi kojom je utvrđena epineuralna celularna infiltracija, perineuralna fibroza i aksonska degeneracija. Ove promjene su bile izraženije nakon primjene kloroprokaina, a vrlo slabo izražene nakon primjene lidokaina i bupivakaina.
Zbog utjecaja na središnji živčani sustav može doći do depresije disanja (Hall i Clarke, 1996.).

▲

Učinci na krvnožilni sustav

Krvnožilni sustav je otporniji od središnjeg živčanog sustava na djelovanje lokalnih anestetika. Visoke koncentracije lokalnih anestetika u krvnoj plazmi uzrokuju pad krvnog tlaka zbog opuštanja mišićnog sloja u stijenkama krvnih žila.
Lokalni anestetici u srčanom mišiću zatvore natrijeve ionske kanale te je zbog toga smanjeno prenošenje impulsa duž autonomnih živčanih vlakana. Na EKG-u je produljen PR val i sužen QRS kompleks (Drasner, 2007.). Lidokain kontrolira ventrikularne aritmije jer pojačava istjecanje kalija iz ventrikularnog mišića i Purkinjeovih vlakana, ali ne i iz stijenki arterija (Hall i Clarke, 1996.). Brzina i količina protoka krvi kroz bubrege i jetru utječe na metabolizam lokalnih anestetika, a samim time i na sve ostale sustave u organizmu.

▲

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije na lokalne anestetike se mogu javiti, ali nisu česta pojava, a ponekad se ne dijagnosticiraju na odgovarajući način. Posrednik u anafilaktičkom šoku su imunospecifična protutijela, imunoglobulini E ili G, koja reagiraju s mastocitima, bazofilima ili komplementom, a pri tome se oslobađaju vazoaktivni medijatori i upalne stanice.
Takve reakcije najčešće izazivaju aminoesteri kao što je prokain, jer je jedan od međuprodukata njihove razgradnje PABA (para amino benzojeva kiselina), koja je česti alergen. Anafilaktička reakcija na aminoamide poput lidokaina je rijetka (Levy, 1988.).

▲

Methemoglobinemija

Methemoglobinemija podrazumijeva povećanu koncentraciju methemoglobina u krvi. Željezo je u hemoglobinu u dvovalentnom obliku, dok je u methemoglobinu u trovalentnom obliku.
Fe³⁺ ima veći afinitet prema kisiku nego Fe²⁺ i teže otpušta kisik. Posljedica je oksidativna denaturacija hemoglobina, formiranje Heinzovih tjelešaca što dovodi do razgradnje eritrocita. Methemoglobinemija uzrokuje hipoksiju, cijanozu i ponekad smrt (Hall i Clarke, 1996.). Lidokain može uzrokovati methemoglobinemiju samo u mačaka i ljudi.

▲

Zaključak

Primjena lokalnih anestetika u humanoj i veterinarskoj medicini zauzima važno mjesto u kirurškim zahvatima, dijagnostici i intenzivnoj skrbi pacijenata (antiaritmici i suzbijanje boli).
Djelovanje prvih sintetiziranih lokalnih anestetika izazivalo je mnoge nuspojave koje su danas uvelike reducirane u novije sintetiziranih spojeva.

▲

Sažetak

Lokalni anestetici se reverzibilno vežu na natrijeve kanale i blokiraju provođenje impulsa duž živčanog vlakna, odnosno blokiraju elektropotencijal živca. Mehanizam im je djelovanja takav da nakon lokalne infiltracije, regionalnog prekida provodnosti živaca, epiduralne ili endotrahealne primjene lokalnih anestetika dolazi do prekida prijenosa impulsa u senzoričkim aferentnim vlaknima živaca, što smanjuje osjet boli i nocicepciju za vrijeme i poslije kirurškog zahvata. Molekule lokalnih anestetika sadrže aromatski dio vezan esterskim ili amidskim vezama za bazični lanac. Postojanje esterske (aminoesteri) ili amidske (aminoamidi) veze u molekulama lokalnih anestetika je bitno zbog njihove podložnosti metaboličkoj hidrolizi. Sastojci koji sadrže estere uglavnom se inaktiviraju u plazmi i tkivima (jetri) pomoću nespecifičnih esteraza. Primjena lokalnih anestetika može biti lokalna na površini kože, lokalna infiltrativna, regionalna intravenska, spinalna i epiduralna.
Sustavni i toksični učinci lokalnih anestetika se očituju djelovanjem na središnji živčani sustav, krvožilni sustav, alergijske reakcije te mogu izazvati methemoglobinemiju. Primjena lokalnih anestetika u humanoj i veterinarskoj medicini zauzima važno mjesto u kirurškim zahvatima, dijagnostici i intenzivnoj skrbi pacijenata. Djelovanje prvih sintetiziranih lokalnih anestetika izazivalo je mnoge nuspojave koje su danas uvelike reducirane u novije sintetiziranih spojeva.

Literatura [… prikaži]

▲

1. ALBRIGHT, G. A. (1979): Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine or bupivacaine. Anesthesiology 51, 285-287.
2. ARHEM, P. and B. RYDQVIST (1968): The mechanism of action of ketamine on the myelinated nerve membrane. Eur. J. Pharmacol. 126, 245-251.
3. AYDIN, O. N., M. EYIGOR and N. AYDIN (2001): Antimicrobial activity of ropivacaine and other local anasthetics. Eur. J. Anaesthesiol. 18, 687-694.
4. BERNARDS, C. M., and A. A. ARTU (1991): Hexamethonium and midazolam terminate dysrhytmias and hypertension caused by intracerebroventricular bupivacaine in rabbits. Anesthesiology 74, 89-96.
5. BRAU, M. E., E. D. KOCH, W. VOGEL and G. HEMPELMANN (2000): Tonic blocking action of meperidine on Na + and K + channels in amphibian peripheral nerves. Anesthesiology 92, 147-155.
6. BUTTERWORTH, J. F. and G. R. STRIACHARTZ (1990): Molecular mechanisms of local anesthesia: A review. Anesthesiology 72, 711-734.
7. CATTRALL, W. A. (1998): Structure and function of voltage-sensitive ion channels. Science 242, 50-61.
8. CLARKSON, C. W. and L. M. HONDEGHEM (1985): Mechanism for bupivacaine depression of cardiac conduction: Fast block of sodium channels during the action potential with slow recovery from block durin diastole. Anesthesiology 62, 396-405.
9. DRASNER, K. (1997): Lidocaine spinal anesthesia: A anishing therapeutic index? Anesthesiology 87, 469-472.
10. DRASNER, K. (2002): Local anesthetics neurotoxicity: clinical inyury and strategies that may minimize risk. Reg. Anesth. Pain Med. 27, 576-580.
11. DRASNER, K. (2007): Local anesthetics. In: Basics of anesthesia. (STOELTING and MILLER eds.) 5th edition Churchill Livingstone Philadelphia, pp. 123-134.
12. DRUCKER, M., E. CARDENAS, P. ARIZZI, A. VALENZUELA and A. GAMBOA (1998): Experimental studies on the effect of lidocaine on wound healing. World. J. Surg. 22, 394-398.
13. EISENACH, J. C., T. J. SCHLARET, C. E. DOBSON and D. H. HOOD (1991): Effect of prior anesthetic solution on epidural morphone analgesia. Anesth. Analg. 73, 119-123.
14. ERIKSSON, A. S., R. SINCLAIR, J. CASSUTO and P. THOMSEN (1992): Influence of lidocaine on leukocyte function in the surgical wound. Anesthesiology 77, 74-78.
15. FREEDMAN, J. M., D. K. LI, K. DRASNER, M. C. JASKELA, B. LARSEN and S. WI (1998): Transient neurologic symptoms after epidural anestesia: An epidemiologic study of 1,863 patients. Anesthesiology 89, 633-641.
16. GISSEN, A., S. DATTA and D. LAMBERT (1984): The chloprocain controversy. II. Is cchloprocaine neurotoxic? Reg. Anesth. 9, 135-144.
17. GOMEZ DE SEGURA, I. A., R. DE ROSSI, M. SANTOS, J. L. SAN-RAMAN and F. J. TENDILO (1998): Epidural injection of ketamine for perineal analgesia in the horse. Vet. Surg. 27, 384-391.
18. HALL, L. W. and K. W. CLARKE (1996): Local analgesia. In: Veterinary anaesthesia. W. B. Saunders Company, London, 9 th pp. 288-289.
19. HILLE, B. (1992): Jonic channels of excitable membtanes. Sinaner Sunderland, MF.
20. HODGSON, P. S., S. S. LIU and M. S. BATRA (2000): Procaine compared with lidocaine for incidence of transient neurologic symptoms. Reg. Anesth. Pain. Med. 25, 218-222.
21. KOURI, M. E. and D. J. KOPACZ (1991): Spinal-2 kloprocaine: A comparison with lidocaine in volunteers. Anesth. Analg. 73, 119-123.
22. LeBLANC, P. H., J. P. CARON, J. S. PATTERSON, M. BROWN and M. A. MATTA (1988): Epidural injection of xylazine for perineal analgesia in horses. J. Am. Vet. Med. Assoc. 193, 1405-1408.
23. LEMO, N., D. VNUK, B. RADISIC, L. SKENDER, V. KARACIC and I. BRCIC (2007): Determination of the toxic dose of lidocaine in dogs and its corresponding serum concentration. Vet. Rec. 160, 374-375.
24. LEVY, J. H. (1988): Allergic reactions during anesthesia. J. Clin. Anesth. 1, 39-46.
25. LI, Y. M., D .E. WINGROVE and H. P. TOO (1995): Local anesthetics inhibit substance P binding and evoked increases in intracellular Ca++. Anesthesiology 82, 166-173.
26. LILJESTRAND, G. and C. KOLLER (1967): The development of local anesthesia. Acta Physiol. Scand. Suppl. 299, 1-30.
27. LILJESTRAND, G. (1971): The historical development of local anesthesia In: Lechart P., ed. International Encyclopedia of Pharmocology and Therapeutics, vol 1: Local Anesthetics, Sect 8. Oxford: Pergamon, pp 1-38.
28. NORDMARK, J. and B. RYDQUIST (1997): Local anesthetics potentiate GABA-mediated Cl- currents by inhibiting GABA uptake. Neuroreport 8, 465-468.
29. OLSHEWSKI, A., G. HEMPELMANN, W. VOGEL and B. V. SAFRONOV (1998): Blockade of Na+ and K currents by local anesthetics in the dorsal horn neurons of the spinal cord. Anesthesiology 88, 172-179.
30. PARR, A. M., D. E. ZOUTMAN and J. S. D. DAVIDSON (1999): Antimicrobial activity of lidocaine against bacteria associated with nosocomial wound infection. Ann. Plast. Surg. 43, 239-245.
31. RAGSDALE, D. R., J. C. McPHEE, T. SCHEUER and W. A. Catterall (1994): Molecular determinants of state – dependent block of sodium channels by local anesthetics. Science 265, 1724-1728.
32. RAYMOND, S. A. (1992): Subblocking concentrations of local anesthetics: Effects on impulse generation and condition in single myelinated sciatic nerve axons in frogs. Anesth. Analg. 75, 906-921.
33. RITCHIE, J. M. and P. GREENGARD (1966): On the mode of action of local anesthetics. Annu. Rev. Pharmacol. 6, 405-408.
34. SAKURA, S., M. SUMI, Y. SAKAGUCHI, Y. KOSAKA, K. DRASNER and Y. SAITO (1997): The eddition of phenylephrine contributes to the development of transient neurologic symptoms after spinal anesthesia with 0,5% tetracaine. Anesthesiology 87, 771-778.
35. SANCHEZ, V., G. R. ARTHUR and G. R. STRICHARTZ (1987): Fundamental properties of local anesthetics; The dependence of lidocaines ionization and octane: Buffer partitioning on solvent and temperature. Anesth. Analg. 66, 159-165.
36. SKARDA, R. T and W. W. MUIR (2001): Analgesic, hemodynamic, and respiratory effects induced by caudal epidural administration of meperidine hydrochloride in mares. Am. J. Vet. Res. 62, 1001-1007.
37. SKARDA, R. T. and W. J. TRANQUILLI (2007a): Local anesthetics. In: Veterinary anesthesia and analgesia. (Tranquilli, Thurnmon and Grimm eds.) fourth edition Blackwell publishing USA pp. 395-413.
38. SKARDA, R. T. and W. J. TRANQUILLI (2007b): Local and regional anesthetic and analgesic Techniques: Ruminants and swine In: Veterinary anesthesia and analgesia. (Tranquilli, Thurnmon and Grimm eds.) fourth edition Blackwell publishing USA, pp. 643-677.
39. STAIMAN, A. and P. SEEMAN (1974): The impulse-blocking concentrations of anesthetics, alcohols, antiaconvulsants, barbiturates, and narcotics of phrenic and sciatic nerves. Can. J. Physiol. Pharmacol. 52, 535-550.
40. STEFFEY, E. P. and N. H. BOOTH (1995): LOCAL ANESTHETSICS. In: ADAMS, H. R. (ed.). Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 7 th ed. Ames: Iowa State University Press, pp. 358-371.
41. STRICHARTZ, G. R. and J. M. RITCHIE (1987): The action of local anesthetics on ion channels of excitable tissues. In: Strichartz, G. R. (ed.). Local anestetics. Handbook of experimental pharmacology. Springer-Verlag Berlin, 81, pp. 21-52.
42. SUGIYAMA, K. and T. MUTEKI (1994): Local anesthetics depress the calcium current of rat sensory neurons in culture. Anesthesiology 80, 1369-1378.
43. TANIGUCHI, M., A. W. BOLLEN and K. DRASNER (2004): Sodium bisulfate: Scapegoat for chloprocaine neurotoxicity? Anesthesiology 100, 85-91.
44. VANDAM, L. D. (1997): Some aspects of the history of local anesthesia. In: STRIACHARTZ B. R., ed. Local Anesthetics. Berlin: Springer-Verlag. 1-19.
45. VASSEUR, P. B., H. A. PAUL, N. DYBDAL and L. CRUMLEY (1984): Effects of local anesthetics on healing of abdominal wounds of rabbits. Am. J. Vet. Res. 45, 2385-2388.
46. VNUK, D., N. LEMO, B. RADISIC, V. NESEK-ADAM, A. MUSULIN and J. KOS (2006): Serum lidocaine concentration after epidural administration in dogs. Vet. Med. 51, 432-436.

▲

Local anaesthetics

Marija LIPAR, DVM, PhD, Professional Associate, Berislav RADIŠIĆ, DVM, Ph.D., Assistant Professor, Ladislav KORENJ, Graduate, Marko SAMARDŽIJA, DVM, PhD, Associate Professor, Andrija MUSULIN, DVM, Assistant, Dražen VNUK, DVM, PhD, Assistant Professor, Faculty of Veterinary Medicine, Zagreb

Local anaesthetics reversibly bind to sodium channels and block impulse conduction along the nerve fibre, thus blocking nerve electric potential. Their mechanism of action is such that after local infiltration, regional interruption of nerve conductivity, epidural or endotracheal application of local anaesthetics, the transfer of impulses is interrupted in the sensory afferent nerve fibres, reducing pain sensation and nociception during and after the surgical operation. Molecules of local anaesthetic contain an aromatic part connected to the basic chain by ester or amid links. The existence of ester (aminoesters) or amid (aminoamids) links in the moleculesof local anaesthetics is important due to their susceptibility to metabolic hydrolysis. Ester containing ingredients are mostly inactivated in the plasma and tissues (liver) by means of non-specific esterases. Administration of local anaesthetics may be topical at the skin surface, local infiltrative, regional intravenous, spinal and epidural. System and toxic effects of local anaesthetics are manifested by their impact on the central nervous system, circulatory system, allergic reactions, and they may cause methemoglobinemia. The administration of local anaesthetics in human and veterinary medicine takes an important place in surgical operations, diagnostics and intensive patient care. The activity of the first synthetic local anaesthetics caused many side effects that today have been greatly reduced in modern synthesised compounds.

Uvod