Mijelodisplastični sindromi kod mačaka

Mirna Robić*, Maja Belić, Romana Turk i Jelena Ćavar

Dr. sc. Mirna ROBIĆ*, dr. med. vet., izvanredna profesorica, (dopisni autor, email: mrobic@vef.hr), dr. sc. Maja BELIĆ, dr. med. vet., docentica, dr. sc. Romana TURK, mag. med. biochem., docentica, Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Hrvatska; Jelena ĆAVAR, dr. med. vet., Hrvatska

Prenešeno iz časopisa VETERINARSKA STANICA br. 46 (6), 2015.[download/preuzmi pdf ovdje]

Uvod Etiopatogeneza Nalazi hematološke pretrage Nalaz pretrage koštane srži Klasifikacija mijelodisplastičnih sindroma Klinički znaci Diferencijalna dijagnoza Liječenje Prognoza Sažetak Literatura Abstract

▲

Uvod

Dr. sc. Mirna Robić, izvanredna profesorica, Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu — Dr. sc. **Mirna Robić**, izvanredna profesorica, Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Pod mijelodisplastičnim sindromima (MDS) podrazumijevamo skupinu malignih konalnih hematoloških poremećaja podrijetla od matičnih hematopoetskih stanica, s zajedničkom osobinom neučinkovite hematopoeze i poremećaja u sazrijevanju stanica krvi i koštane srži (Kouides i Bennett, 1996.). Dijagnostički kriteriji za mijelodisplastične sindrome najprije su bili preuzeti i prilagođeni prema FAB sustavu (Francusko-Američko-Britanski sustav) klasifikacije hematopoetskih neoplazmi u ljudi, prema kojem u mijelodisplastične sindrome spadaju refraktorna anemija, refraktorna anemija s prstenastim sideroblastima, refraktorna anemija s viškom blasta u transformaciji i kronična mijelomonocitna leukemija (Bennet i sur., 1982.).
Veterinarski hematolozi prilagodili su FAB klasifikacijski sustav mijelodisplastičnih sindroma te se kod životinja mijelodisplastični sindromi danas klasificiraju kao mijelodisplastični sindrom s viškom blasta (MDS-EB), mijelodisplastični sindrom dominacijom eritroidne loze (MDS-Er) i mijelodisplastični sindrom refraktorna citopenija (MDS-RC) (Raskin 1996., Juopperi i DeHeer, 2004.). Budući da se u ranijim istraživanjima mijeloproliferativnih poremećaja koristio različit klasifikacijski sustavi, prema sadašnjim kriterijima vjerojatno bi određen broj mijeloproliferativnih poremećaja spadao u MDS iako je ranije drugačije klasificiran (Blue, 2000.).
Retrospektivnim istraživanjima mijeloproliferativnih bolesti mačaka, ustanovljeno je da mijelodisplastični sindromi čine 21% ukupnih mijeloproliferativnih bolesti, stoga nisu toliko rijedak nalaz kod ove vrste (Jain, 1993.).

▲

Etiopatogeneza

Smatra se da u etiologiji MDSa sudjeluje virus leukemije mačaka (FeLV), prema nekim provedenim istraživanjima gotovo su sve mačke koje boluju od MDSa pozitivne na FeLV (Hisasue i sur., 2001., Shimoda i sur., 2000.). U koštanoj srži ljudi oboljelih od MDS ustanovljen je povišen stupanj apoptoze hematopoetskih stanica i smatra se da je bolest posljedica klonalne proliferacije pluripotentnih matičnih stanica koje su izgubile sposobnost diferencijacije (Delforge i sur., 1998.).
Tumorogeneza izazvana infekcijom FeLV smatra se posljedicom interakcije virusa i stanice nosioca (Hoover i Mulins, 1991.).
Integracija na određenim ciljnim mjestima genoma dovodi do klonalne proliferacije abnormalnih hematopoetskih stanica u koštanoj srži mačaka inficiranih FeLV kod kojih se dijagnosticiraju MDS, a u mačaka u oboljelih od MDS kod kojih se ne može dokazati klonalna proliferacija, pretpostavlja se da je preko mehanizma apoptoze broj abnormalnih klonova smanjen (Hissasue i sur., 2000.).

▲

Nalazi hematološke pretrage

Hematološki nalazi kod MDS vrlo su varijabilni. Često su prisutne multiple citopenije. Gotovo u svih oboljelih mačaka ustanovljena je neregenerativna anemija i trombocitopenija, a u oko polovine istraženih i neutropenija (Hisasue i sur., 2001., Blue, 2000., Shimoda i sur., 2000.).
Isto se tako uočavaju morfološke promjene na stanicama krvi i koštane srži koje ukazuju na displastičnu hematopoezu uključujući nalaz sideroblasta, makrocita, promjene u segmentaciji jezgre i veličini stanica (Blue, 2000.). Promijenjena morfologija perifernih stanica krvi koja ukazuje na poremećenu hematopoezu uključuje nalaz makocita koji često sadrže Howell-Jolly-jeva tjelešca, pri čemu oba nalaza upućuju na diseritropoezu. Nalaz velikih neutrofila s hipersegmentiranom jezgrom upućuje na disgranulopoezu.
Ovi nalazi nisu specifični za MDS, ali predstavljaju indikaciju za pretragu koštane srži kojom se postavlja dijagnoza (Shimoda i sur., 2000.).

▲

Nalaz pretrage koštane srži

Pretragom razmaza koštane srži u tipičnim slučajevima ustanovi se normocelularnost ili hipercelularnost.
Međutim, kod MDS koštana srž može biti i hipocelularna. Nadalje, nalaz uključuje prisutnost megaloblastoidnih acidofilnih eritroblasta, makrocitozu, promjene u obliku i fragmentaciju jezgre u eritroidnoj lozi, abnormalne granulacije, promjene u segmentaciji jezgre, stanični gigantizam i monocitoidne neutrofile u mijeloidnoj lozi te velike mononuklearne megakariocite, mikromegakariocite, velike trombocite, abnormalne granulacije i vakuolizacije u megakariocitnoj lozi (Blue, 1988., Raskin, 1996.). Svi navedeni nalazi upućuju na displastičnu hematopoezu. Karakteristični su nalazi MDS kod mačaka binuklearni mijelociti, smanjen broj azurofilnih granula i disintegracija sazrijevanja jezgre i citoplazme stanica u koštanoj srži (Shimoda i sur., 2000.).

▲

Klasifikacija mijelodisplastičnih sindroma

Klasifikacija MDS temelji se na diferencijalnoj pretrazi stanica koštane srži. Podtip MDS-EB karakterizira 6-19% blastičnih stanica (bez proeritroblasta) u koštanoj srži i mijeloidno eritroidni odnos koji je veći od 1. Ovaj se podtip najčešće nalazi u mačaka. Podtip, MDS-Er dijagnosticira se kada blastične stanice, uključujući proeritroblaste čine manje od 30% svih hematopoetskih stanica s jezgrom, a mijeloidno eritroidni odnos bude manji od 1. Podtip MDS-RC se dijagnosticira kada je blastičnih stanica manje od 6% od ukupnih hematopoetskih stanica s jezgrom (bez proeritroblasta), a mijeloidno eritroidni odnos bude veći od 1 (Blue, 2000.).

▲

Klinički znaci

Klinički znaci koji se javljaju kod MDS nisu specifični, a povezani su s hipofunkcijom ili zatajenjem funkcije koštane srži. Simptomi ovise o tome da li je prisutna pancitopenija, bicitopenija ili je zahvaćena samo jedna loza krvnih stanica. Kao posljedica anemije javlja se blijedilo sluznica, slabost, otežano ili ubrzano disanje. Posljedica smanjenog broja granulocita su rekurentne ili kronične bakterijske i gljivične infekcije, a posljedica trombocitopenije povećana sklonost krvarenjima (Blue, 2000.).

▲

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalno dijagnostički potrebno je isključiti nutritivne deficite koji izazivaju diseritropoezu, uključujući deficit folne kiseline, piridoksina i B₁₂ vitamina.
Nadalje, mijelotoksične tvari kao što su kloramfenikol i trovanje olovom mogu izazvati pojavu siderocita i nuklearnih abnormalnosti eritroidnih stanica. Kod pacijenata s selektivnim ili multiplim citopenijama i kada je koštana srž normalne staničnosti bez multilinijske dispoeze potrebno je isključiti imunoposredovanu neučinkovitu hematopoezu (Blue, 2000.).

▲

Liječenje

Liječenje mijelodisplastičnih sindroma najčešće je neučinkovito. Pokušaji liječenja MDS-EB humanim eritropoetinom i granulocitnim i granulocitno makrofagnim čimbenicima stimulacije kolonija kod nekih su pacijenata doveli do poboljšanja (Weiss, 2003.), ali mijelodisplastični sindromi su neizlječive bolesti (Juapperi i sur., 2011.). Uz potpornu terapiju koja se daje po potrebi ipak se može produljiti život oboljelim mačkama (Blue, 2000.).

▲

Prognoza

Prognoza je kod svih oblika mijelodisplastičnih sindroma loša, vrijeme preživljavanja od postavljanja dijagnoze mjeri se danima i mjesecima. Negativni prognostički biljezi su visok postotak blastičnih stanica, multiple citopenije i morfološka atipija stanica (Hisasue i sur., 2001.). Najlošiju prognozu ima mijelodisplastični sindrom s viškom blasta (MDS-EB), koji često prelazi u akutnu mijeloblastičnu leukemiju. Vrijeme preživljavanja mjeri se danima i tjednima (Juapperi i sur., 2011.), Drugi podtip, mijeloblastični sindrom s refraktornom citopenijom (MDS-RC) ima najbolju prognozu, najrjeđe prelazi u akutnu leukemiju, vrijeme preživljavanje može biti i do šest godina, a uginuća su najčešće posljedica pancitopenije i rekurentnih infekcija. Prognoza je kod ovog tipa najbolja ako je citopenija ograničena na eritrocite (Weiss, 2003.). Treći podtip, mijelodisplastični sindrom s eritroidnom dominacijom (MDS-Er) isto tako ima lošu prognozu, preživljavanje se mjeri u danima i tjednima (Juapperi i sur., 2011.).

▲

Sažetak

Mijelodisplastični sindromi su skupina malignih klonalnih hematoloških poremećaja, koje karakterizira neučinkovita hematopoeza s poremećajima u sazrijevanju stanica krvi i koštane srži. Iako su relativno rijetki u ostalih životinjskih vrsta, u mačaka čine oko 20% ukupnih mijeloproliferativnih bolesti, a u etiologiji ulogu ima infekcija virusom leukemije mačaka budući da su gotovo sve oboljele životinje pozitivne na virus leukemije mačaka. Na bolest se posumnja na temelju kliničke slike koja je posljedica smanjene ili insuficijentne funkcije koštane srži s posljedičnim citopenijama. Klinički simptomi uključuju blijedilo sluznica, slabost, otežano ili ubrzano disanje kao posljedicu anemije, rekurentne ili kronične bakterijske i gljivične infekcije kao posljedicu granulocitopenije te povećanu sklonost krvarenjima uslijed trombocitopenije. Hematološki se kod oboljelih mačaka ustanovljava neregenerativna anemija, trombocitopenija i katkada neutropenija. Nadalje, ustanovi se promjena morfologije krvnih stanica uključujući nalaz Howel-Jollyjevih tjelešaca u eritrocitima i makrocitozu te promjene u veličini i hipersegmentaciju jezgre granulocita. Dijagnoza i klasifikacija radi se na temelju pretrage razmaza koštane srži. Karakterističan nalaz su binuklearni mijelociti, smanjen broj azurofilnih granula i disintegracija sazrijevanja jezgre i citoplazme u hematopoetskim stanicima. Prema sada prihvaćenom klasifikacijskom sustavu razlikuju se tri oblika mijelodisplastičnih sindroma: MDS s dominacijom eritroidne loze (MDS-Er), MDS -refraktorna citopenija (MDS-RC) i MDS s povećnim udjelom blasta (MDS-EB).
MDS-Er dijagnosticira se kada blastične stanice čine manje od 30% svih hematopoetskih stanica s jezgrom, a mijelodno eritroidni odnos je manji od 1. MDS-RC dijagnosticira se kada je blastičnih stanica manje od 6%, a mijeloidno-eritroidni odnos veći od 1. Kod ovog tipa prognoza je najbolja, osobito ako je zahvaćena samo eritrocitna loza. MDS-EB karakterizira 6-19% blastičnih stanica i mijeloidno-eritroidni odnos veći od 1, a taj tip u mačaka se najčešće javlja i ima najlošiju prognozu. Diferencijalno dijagnostički potrebno je isključiti diseritropoezu izazvanu nutritivnim deficitima (folne kiseline, piridoksina i cijanokobalamina), trovanje mijelotoksičnim supstancama (olovo, kloramfenikol) i imunoposredovanu neučinkovitu hematopoezu. Prognoza je kod sva tri tipa MDS loša, vrijeme preživljavanja mjeri se u tjednima i mjesecima. Liječenje je neučinkovito, potpornom terapijom može se produljiti život oboljelim mačkama.
Ključne riječi: mijelodisplastični sindromi, mačke, hematologija

Literatura [… prikaži]

▲

1. BENNETT, J. M., D. CATOVSKY, M. T. DANIEL, G. FLANDRIN, D. A. GALTON, H. R. GRALNICK and C. SULTAN (1982): Proposals for the classifi cation of the myelodysplastic syndromes. Br. J. Hematol. 51, 189-199.
2. BLUE, J. (2000): Myelodysplastic syndromes and myelofibrosis. In: FELDMAN, B.V., J. G. ZINKL, N. C. JAIN Schalm’s veterinary hematology.Lippincot, Williams and Wilkins (682-688).
3. BLUE, J., T. FRENCH and J. KRANZ (1988): Non-lymphoid hematopoetic neoplasms in cats: a retrospective study of 60 cases. Cornell Vet. 78, 21-42.
4. DELFORGE, M. H. DEMYNCK, F. G. VERHOE, P. VANDERBERGHE, P. ZACHEE, J. MAERTENS, V. VAN DUPPEN and M. BOOGAERTS (1998): Patients with hight risk myelodysplastic syndrome can have polyclonal or clonal haemopoesis in complete haematological remission. Br. J. Haematol. 102, 486-494.
5. HISASUE, M., H. OKAYAMA, T. OKAYAMA, T. SUZUKI, T. MINZUNO, Y. FUJINO, K. NAGANOBU, A. HASEGAWA, T. WATARI, N. MATSUKI, K. MASUDA, K. OHNO and H. TSUJIMOTO (2001): Hematologic abnormalities and outcome in 16 cats with myelodisplastic syndromes. J. Vet. Inter. Med. 15, 471-477.
6. HOOVER, E. and J. MULLINS (1991): Feline leukemia virus infection and disease. J. Am. Vet. Med. Assoc. 199, 1287-1297.
7. JAIN, N. C. (1993): Classifi cation of myeloproliferative disorders in cats using criteria proposed by the animal leukemia study group: A retrospective study of 181 cases (1969–1992). Comp. Haematol. Int. 3, 125–134.,
8. JUOPPERI, T. and H. L. DEHEER (2004): Myelodysplastic syndromes. In: COWELL, R. Veterinary clinical pathology secrets. Elsevier Mosby, St. Louis (74-80).
9. JUOPPERI, T. A., D. BIENZLE, D. C. BERNREUTER, W. VERNAU, M. A. THRALL and P. M. McMANUS (2011): Prognostic markers for myeloid neoplasms: a comparative review and goals for future investigation. Vet. Pathol. 48, 182-197.
10. KOUIDES, P. A. and J. M. BENNETT (1996): Morphology and classifi cation of the myelodysplastic syndromes and their pathologic variant. Semin. Hematol. 33, 95-110.
11. RASKIN, R. E. (1996): Myelopoesis and myeloproliferative disorders. Vet. Clin. North. Am. Small Anim. Pract. 26, 1023-1042.
12. SHIMODA, T., N. SHIRANANGA, T. MASHITA and A. HASEGAWA (2000): A hematological study on thirteen cats with myelodysplastic syndrome. J. Vet. Med. Sci. 62, 59–64.
13. WEISS, D. J. (2003): New insights into the physiology and treatment of acquired myelodysplastic syndromes and aplastic pancytopenia. Vet. Clin. North. Am. Small Anim. Pract. 33, 1317–1334.

▲

Myelodysplastic Syndromes in Cats

Mirna ROBIĆ, DVM, PhD, Associate Professor, Maja BELIĆ, DVM, PhD, Assistant Professor, Romana TURK, Mag. Med. Biochem., Assistant Professor, Faculty of Veterinary Medicine University of Zagreb, Croatia; Jelena ĆAVAR, DVM, Croatia

Myelodysplastic syndromes are malignant clonal hematological disorders with ineffective hematopoesis and disturbances in blood and bone marrow cells maturation. Although relatively rare in other species of domestic animals, MDSs comprise cca 20% of total number of myeloproliferative disorders in cats, which can be explained by the role of Feline Leukemia Virus in the etiology, since almost all affected cats are positive for FeLV infection. Clinical manifestation of MDS reflects compromised function or insufficiency of bone marrow function with various degree of citopenias and is indicative for MDS. Clinical signs include pallor, weakness, dyspnea or tachypnea which are conseqences of anemia, reccurent or chronic bacterial or fungal infections as a conseqence of granulocytopenia and bleeding disorders due to thrombocytopenia. Hematological findings include non-regenerative anemia, trombocytopenia and in some cases neutropenia. Dysplastic changes in blood cells morphology, including Howell-Jolly bodies and macrocytes, as well as giant neutrophiles and nuclear hypersegmentations can be detected.
Diagnosis and classification are based on bone marrow smears examination. Common findings are binucleated myelocytes, decreased number of azurophilic granules in promyelocites and maturation disintegration between the nucleus and cytoplasm. MDSs are classified in three forms: MDS-with erythorid line domination (MDS-Er), MDS-refractory cytopenia (MDS-RC) and MDS-with exess blast (MDS-EB).
MDS-Er is diagnosed when blast cells are less then 30% of all nucleated hemopoietic cells and myeloid/erythroid ratio is less then 1. MDS-RC is diagnosed when blast cells are less then 6% and myeloid/erythroid ratio is greater then 1. This type has best prognosis, especially if only erythroid lineage is affected. MDS-EB is characterized with 6-19% of blast cells and myeloid/erythroid radio greater then 1. This type is most frequently diagnosed in cats and has poorest prognosis. Dyserythropoesis due to nutritional deficiencies (folate, pyridoxine and cobalamin) and myelotoxic substances intoxication (lead, chloramphenicol) as well as immune-mediated ineffective hematopoesis should be considered in differential diagnosis Prognosis is poor in each type of MDSs, survival time is measured in weeks and months. Therapy is ineffective, but supportive treatment can prolong survival time.
Key words: Myelodysplatic, Cats, Hematology