Dr Premysl Bercik, M.D.
McMaster University. Farcombe Family Digestive Health Research Institute
Hamilton, Kanada.
(USA Konferencija u NESTLE PURINA CAN SUMMIT, 22. – 24. ožujak 2012. u Lisabonu)
Koncept da crijevne bakterije žive u simbiozi sa svojim domaćinom i utječu na funkciju probavnog sustava i imunološki razvoj dobro je prihvaćen i shvaćen. Ideja da one također mogu utjecati na moždanu funkciju i ponašanje čini se barem nevjerojatna, ako ne i nerealna.
Međutim, gomilaju se dokazi da crijevne bakterije imaju važnu ulogu kao modulatori i signalne komponente u crijevno-moždanoj osovini.
[Microbiota Gut Brain Axis.pdf : EN, pdf]
“Crijevno-moždana osovina“ je dvosmjerni komunikacijski sustav između živčanog sustava i probavnog sustava koji je sastavljen od živčanih i humoralnih putova. Nedavna istraživanja izazvala su veliki interes za ulogu crijevnih mikroorganizama kao ključnih igrača u komunikaciji između crijeva i mozga. (Slika 1). Crijevna mikroflora se sastoji od velikog broja raznolikih mikroba koji obavljaju različite funkcije za domaćina, te su razvili simbiotski odnos sa svojim domaćinom. Ovi mikroorganizmi imaju ključnu ulogu u razvoju urođenih i adaptivnih imunih odgovora i utječu na fiziološke sustave tijekom života moduliranjem pokretljivosti crijeva, homeostazom crijevne barijere, apsorpcijom hranjivih tvari, kao i distribucijom somatske i visceralne masti.
Sve do nedavno, sastav ovih mikrobnih zajednica smatrao se jedinstvenim za svakog pojedinca i relativno stabilnim tijekom vremena. Međutim nedavna studija je pokazala da se profili ljudskih mikrobiota mogu grupirati u tri glavna bakterijska enterotipa gdje dominiraju Bacteroides, Prevotella odnosno Ruminococcus. Različiti enterotipovi čvrsto su povezani s dugotrajnim dijetama gdje se povezuje potrošnja proteina i životinjske masti s Bacteroides spp. i potrošnja ugljikohidrata s Prevotella spp. To znači da, unatoč velikom broju bakterijskih sojeva u ljudskom crijevu, postoji ograničeni broj mikrobnih grupacija koje bi mogle odgovoriti drugačije na prehranu i uzimanja lijekova.
Mikrobiota – crijevno-moždana osovina – pouke iz humane medicine
Hipoteza da crijevne bakterije mogu utjecati na funkciju mozga čini se nevjerojatnom, ali liječnici rutinski koriste laksative i oralne antibiotike za liječenje bolesnika s promijenjenim psihičkim stanjem zbog hepatične encefalopatije i u nekoliko kliničkih istraživanja također je opisan promijenjen sastav mikrobiota crijeva u bolesnika s autizmom i preporučen je barem kratkororočan blagotvoran učinak liječenja antibioticima premda trenutno nije dostupno randomizirano kliničko ispitivanje. Tu su i brojna izvješća o razvoju psihoze kod bolesnika nakon primjene različitih antibiotika. Nema trenutne studije koja karakterizira crijevne mikrobiote povezane s depresijom ili tjeskobom, ali ranije studije pokazale su da je depresija u žena povezana s povećanom fermentacijom ugljikohidrata, neizravno implicirajući na promjene u sastavu ili metaboličkoj aktivnost crijevnih mikrobiota. 2.4 godine.
Utjecaji bakterija na SŽS – dokaz iz ispitivanja na životinjama
Većina dokaza koji povezuju mikroorganizme s ponašanjem i biokemijom mozga dolazi od istraživanja na životinjama.
- Miševi očituju promijenjeno ponašanje slično tjeskobi u ranoj fazi akutne infekcije s Campylobacter jejuni (prethodno je svaki značajni imunološki odgovor montiran, tj. nije posljedica ponašanja citokinima inducirane bolesti). C. jejuni izaziva aktivnost vagusnih uzlaznih putova i specifičan aktivacijski uzorak u više područja mozga prethodno je implicirao ponašanje slično tjeskobi. To jasno pokazuje da živčani sustav može otkriti akutnu promjenu u crijevima i može selektivno prepoznati patogena u crijevnom lumenu.
- Kronične infekcije s H. pylori u miševa dovode do odgođenog pražnjenja želuca i visceralne osjetljivosti, s povećanom regulacijom osjetilnih živaca u želucu i leđnoj moždini. To također dovodi do abnormalnog ponašanja kod hranjenja (manji češći obroci) praćeno promijenjenim razinama regulatornih peptida i ekspresijom protupalnih citokina u inferiornom dijelu hipotalamusa za koje je poznato da imaju relativno propusno djelovanje na krvno-moždanu barijeru omogućujući molekulama iz sustavne cirkulacije da uđu u središnji živčani sustav. Zanimljivo je da promijenjena ponašanja i biokemijske abnormalnosti traju najmanje dva mjeseca nakon iskorjenjivanja bakterija, ukazujući da promjene izazvane kroničnom infekcijom središnjeg živčanog sustava mogu biti dugotrajne ili trajne.
- Germ-free miševi pokazuju abnormalnu hipotalamusno hipofiznu osovinu (HPA) s povišenim razinama ACTH i kortikosterona kao odgovor na ograničenja koja se normaliziraju nakon kolonizacije sa komenzalnim bakterijama. Germ-free miševi također su pokazali jače istraživačko i manje anksioznosti slično ponašanje od SPF (Specific pathogen free) miševa i nižu središnju ekspresiju neurotrofina kao što je Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Naglašene razlike između Germ-gree miševa i miševa koloniziranih sa složenim mikrobiotima mogu se odnositi na sposobnosti bakterija u probavnom sustavu da utječu na brojne aspekte metabolizma domaćina, imunitet i fiziologiju.
- Kolonizacija Germ-free miševa s jednom komenzalnom bakterijom B. thetaiotomicron, pokazalo je da s mijenja izraz ogromnom nizu gena u crijevu kodiranih za metabolizam, crijevnu propusnost i angiogenezu kao i unos glutamata, stvaranje GABA-e i otpuštanje neurotransmitera.
- Neresorptivni antibiotici neomicin, bacitracin i pimaricin bez iznenađenja inducirali su promjene u sastavu mikroflore kolona u SPF miševa. Zanimljivo, to je bilo popraćeno pojačavanjem istraživačkog ponašanja i promijenjenim razinama BDNF u hipokampusu i amigdali (Slika 2A). Isto antimikrobno liječenje nije izazivalo abnormalnosti ponašanja u Germ-free miševa ili u konvencionalnih miševa liječenih intraperitonealno s antimikrobnim lijekovima. Primjena tih antimikrobnih sredstava nije izazvala mjerljive promjene u upali crijeva ili promijenila razine crijevnog serotonina (5-HT), noradrenalina (NA) ili dopamina. Zanimljivo, studije uz pomoć subdijafragmatske vagotomije ili kemijske simpatektomije prije antimikrobnih lijekova ukazuju na to da vagusni simpatički putovi nisu uključeni u crijevno-moždanu komunikaciju.
- Ponašanje ima genetsku komponentu i poznato je da se sojevi miševa razlikuju u svom fenotipu ponašanja. Također postoji razlika u sastavu mikrobiota između sojeva miševa. “BALB/c miševi” su bojažljivi i manje istraživački nastrojeni, dok “švicarski” NIH miševi prikazuju visok istraživački nagon. BALB/c i NIH švicarski miševi su uzgajani u Germ-free uvjetima, a zatim kolonizirani posebnim mikrobiotama (SPF-free) iz NIH Švicarski ili BALB/c miševa. Germ-free miševi kolonizirani mikrobiotama iz istog soja očitovali su slično ponašanje kao i SPF miševi. No, miševi kolonizirani mikrobiotama drugog soja pokazali su profil ponašanja sličan donoru. (slika 2B). To nije bilo popraćeno ikakvim mjerljivim promjenama u sustavnoj ili crijevnoj imunološkoj aktivnosti ili razinama crijevnih 5-HT, NA ili dopamina. Promjena u središnjim neurotrofinima zabilježena je jedan tjedan nakon kolonizacije. Stoga se može nagađati da je fenotip ponašanja domaćina također pod utjecajem mikrobnih čimbenika.
Probiotici i CNS funkcija (funkcija SŽS)
Psihijatrijski komorbiditeti, poput tjeskobe i depresije, uobičajeni su u bolesnika koji boluju od kroničnih crijevnih poremećaja, uključujući i upalne bolesti crijeva (IBD). IBD je također povezan s abnormalnosti crijevnih mikrobiota.
Kronična infekcija s neinvazivnim parazitom ili blagi kemijski induciran kolitis u miševa se također pokazao povezan s ponašanjem nalik anksioznosti/depresiji i smanjenim intenzitetom izražavanja hipokampalnog BDNF.
Zanimljivo, obje abnormalnosti normalizirale su se liječenjem specifičnim probioticima, unatoč tome što se upala crijeva i razine citokina u cirkulaciji nisu poboljšale. Anksiolitički učinak probiotika međutim bio je odsutan u miševa s prethodnom vagotomijom, ukazujući da je akcija neuralno posredovana. Blagotvorni učinak probiotičkih bakterija također se može proširiti na zdrave pojedince. Primjena Bifidobacterium infantis kod zdravih štakora smanjila je početnu koncentraciju metabolita serotonina i dopamina u frontalnom režnju i u amigdalnoj regiji. Ova bakterija može stoga imati anksiolitički potencijal. Ostali vrijedni učinci ove bakterije uključuju pozitivne učinke na promijene ponašanja, zajedno s normalizacijom koncentracije noradrenalina u moždanom deblu. Primjena probiotika L. rhamnosus poboljšala je istraživačko ponašanje i smanjila beznadno ponašanje u zdravih miševa.
Zaključak
Klinička zapažanja i psihijatrijski morbiditet u suradnji kod različitih kroničnih crijevnih poremećaja podržavaju ulogu crijevnih mikrobiota u komunikaciji crijevno-moždane osovine. Studije na životinjama također podržavaju ideju da komenzalne bakterije i specifični probiotici mogu utjecati na kemiju mozga i funkciju središnjeg živčanog sustava.
Mehanizmi komunikacije su vjerojatno brojni i uključuju neuralne, humoralni i upalne putove, ovisno o domaćinu i okolišnim čimbenicima. Potrebno je više istraživanja za procjenu kompletne potencijalne koristi neuroloških i psihijatrijskih bolesnika od probiotičke suplementcije ali jasno je iz tih studija da mikrobi u probavom traktu naših pacijenata imaju veći utjecaj na naše zdravlje i blagostanje nego što smo prethodno mislili.
