Miroslav Benić* i Željko Mihaljević
Dr. sc. Miroslav BENIĆ*, dr. med. vet., znanstveni savjetnik, naslovni docent (dopisni autor, e-mail: benic@veinst.hr), dr. sc. Željko MIHALJEVIĆ, dr. med. vet., znanstveni savjetnik, Hrvatski veterinarski institut, Zagreb, Hrvatska
UvodKorelacijske studijeIzvješća o slučajevima (case reports) i serijama slučajeva (case series)Analitička epidemiologijaStudije presjeka populacije (cross-sectional)Studije slučajeva i kontrola (case-control studies)Kohortne studijeSažetakLiteraturaAbstract
Uvod
Pod pojmom čimbenik rizika smatra se individualna karakteristika ili izloženost koja je povezana u pozitivnom ili negativnom smislu s pojavom bolesti (Thrusfield, 1995.).
Deskriptivna istraživanja proučavaju i opisuju općenite značajke distribucije bolesti u odnosu na jedinku, mjesto i vrijeme. Pod pojmom jedinka podrazumijeva se: vrsta, pasmina, dob, spol, bređost (u humanoj epidemiologiji: rasa, bračno stanje, zanimanje, stil života, itd.) Značajke mjesta odnose se na geografsku distribuciju bolesti, uključujući varijacije između zemalja, između ruralnih i urbanih područja itd. U odnosu na vrijeme, deskriptivno epidemiološko istraživanje promatra razlike u pojavnosti bolesti između različitih sezona ili uspoređuje pojavnost promatrane bolesti u sadašnjem vremenu s razdobljem prije određenog broja godina.
Informacije vezane za jedinke, mjesto i vrijeme pojavljivanja određene bolesti često su na dohvat ruke (pogotovo u humanoj medicini) pa se deskriptivne studije mogu relativno brzo i uz mali trošak provesti. Rezultati ovih studija mogu biti od pomoći tijelima koje donose odluke vezane za programe kontrole bolesti u suzbijanju bolesti, planiranju preventivnih mjera i edukaciji. Nadalje, rezultati ovih istraživanja često daju naslutiti i moguće determinante bolesti. Međutim, zbog njihove ograničenosti, korisne su u formuliranju hipoteze koja će kasnije biti testirana korištenjem analitičkog dizajna istraživanja.
Deskriptivna istraživanja koriste podatke iz različitih baza podataka: statističkih ljetopisa, registara, medicinskih kartona u bolnicama, klinikama i zdravstvenim ustanovama. Nadalje, koriste se nacionalni podatci o npr. potrošnji lijekova. Obzirom da su spomenuti izvori lako dostupni, a neke se informacije rutinski prikupljaju, deskriptivna se istraživanja relativno brzo mogu provesti uz male troškove izvođenja u usporedbi s analitičkim istraživanjima.
U deskriptivne studije ubrajaju se korelacijske studije, izvješća o slučajevima (case reports) i serijama slučajeva (case series).
Korelacijske studije
Koeficijent korelacije (r) je deskriptivna mjera iskazivanja povezanosti u korelacijskim studijama. Koeficijent kvantificira linearnu povezanost izloženosti čimbeniku rizika i pojavnosti bolesti, odnosno iskazuje povećava li se sa svakim povećanjem stupnja izloženosti nekom čimbeniku pojavnost bolesti proprcionalno. Koeficijent korelacije kreće se u rasponu od -1 do 1.
Prednosti korelacijskih studija. Glavna prednost koja je ujedno i razlogom što su korelacijske studije najizvođenije u humanoj epidemiologiji i prvi korak u rasvjetljavanju uzročno-posljedičnih veza između određene izloženosti s bolešću je ta što se mogu relativno brzo provesti uz niske troškove, korištenjem već postojećih informacija. Državne i privatne ustanove/organizacije/agencije rutinski prikupljaju osnovne podatke o populaciji i bolestima, a dostupni su i podatci s rezultatima nacionalnih programa kontrola/iskorjenjivanja bolesti. Ovi se podatci mogu upotrijebiti kako bi se usporedila pojavnost bolesti između regija pa i između različitih zemalja.
Glavni nedostatak korelacijskih studija je nemogućnost ekstrapolacije rezultata na pojedinačne jedinke. Rezultati se odnose na čitavu populaciju uključenu u studiju, ali ne i na jedinku. Nadalje, bitan nedostatak dizajna korelacijskih studija je što ne može kontrolirati tzv. confounding factor.
Podatci koji se koriste u korelacijskim studijama predstavljaju prosječnu izloženost određenom čimbeniku, a ne stupanj izloženosti pojedinačne jedinke te iste populacije. Stoga se pri prvom pogledu na rezultat korelacijske studije može činiti da je ukupna korelacija između čimbenika rizika i bolesti/stanja linearno povezana s pozitivnim ili negativnim predznakom. Međutim, u stvarnosti takva povezanost može zamaskirati puno složeniju povezanost bolesti i promatranog čimbenika. Primjer jedne takve „zamršenosti“ iz humane epidemiologije je istraživanje korelacije između prosječne potrošnje alkohola i smrtnosti zbog srčanih i krvožilnih bolesti u kojemu je utvrđena izrazita negativna korelacija između bolesti i čimbenika (prosječna potrošnja alkohola). Podatci su ukazivali da su populacije s najvećom potrošnjom alkohola po glavi stanovnika u najmanjem riziku od smrtnosti izazvane bolestima srca i krvožilnog sustava, a da su populacije s najmanjom potrošnjom u najvećem riziku.
Analitičko istraživanje na pojedincima koje je uslijedilo, ukazalo je na ne baš jednostavnu negativnu linearnu povezanost, već je ta povezanost grafički najbolje prikazana oblikom slova J. Odnosno, jedinke s najvišom konzumacijom bile su i u najvećem riziku od smrtnosti, dok su osobe koje su dnevno konzumirale malu do umjerenu količinu u manjem riziku od osoba koje nikad nisu konzumirale alkohol. Ovakva nelinearna povezanost teško može biti identificirana u korelacijskim studijama u kojima je prosječna potrošnja prikazana za cijelu populaciju i ne odnosi se na pojedinca.
Izvješća o slučajevima (case reports) i serijama slučajeva (case series)
Ovaj tip studije u kojoj pronicljivi kliničar pronalazi neuobičajene značajke bolesti ili detalje u povijesti bolesti, može dovesti do formuliranja nove hipoteze. U tom smislu ove studije predstavljaju prijelaz između klinike i epidemiologije.
Izvješća o slučajevima (case reports) su među češćim tipovima objavljenih studija. Dokumentiraju neuobičajene medicinske pojave i mogu predstavljati prvi trag u identifikaciji novih bolesti ili popratnih učinaka uslijed izloženosti nekim čimbenicima rizika. U humanoj epidemiologiji case reports su odigrali ključnu ulogu u postavljanju hipoteze kojom su razjašnjene brojne opasnosti fizičke aktivnosti na zdravlje (npr. frisbee fingers, joggers whiplash). Na temelju jednog slučaja formulirana je hipoteza o povećanju rizika od venske tromboembolije u žena koje su koristile oralnu kontracepciju koja je kasnije i dokazana.
Serije slučajeva (case series) su kolekcija pojedinačnih slučajeva koje se mogu pojaviti u relativno kratkom vremenu. Ovaj dizajn ima povijesnu važnost jer je često korišten kao rani znak početka i/ili postojanja epidemije. I danas podatci o slučajevima koji se prikupljaju u rutinski izvođenim akcijama nadzora nad bolestima mogu ukazivati na pojavljivanje novih ili nekih bolesti koje su prividno iščezle. Istraživanje usmjereno na aktivnosti jedinki iz serije slučajeva može dovesti do formulacije nove hipoteze koju tada treba istražiti prikladnom analitičkom studijom.
U bliskoj prošlosti, serija slučajeva infekcije gljivicom Pneumocystis carinii u ljudi dovela je do formulacije hipoteze i otkrića do tada nepoznate bolesti ljudi – infekcije HIV-om, odnosno AIDS-a.
Prednost izvješća o slučajevima i serijama slučajeva je što mogu poslužiti kao nit vodilja u postavljanju hipoteze. Glavna zamjerka im je što se rezultati ovih studija ne mogu koristiti za izražavanje validne statističke povezanosti. Osnovni nedostatak case report studija je činjenica da se temelje na iskustvu samo jedne jedinke. Zapažanje prisutnosti bilo kojeg čimbenika rizika može biti čista koincidencija. Ponekad je broj pojedinačnih slučajeva u nekoj seriji slučajeva dovoljan da dopusti kvantifikaciju izloženosti nekom čimbeniku rizika. Međutim interpretacija istog je dvojbena budući da ne postoji prikladna kontrolna skupina.
Analitička epidemiologija
Na temelju uloge samog istraživača analitičke studije podijeljene su u opservacijske i intervencijske. U opservacijskim studijama istraživač samo promatra prirodni tijek stvari koji se događa unutar promatranih skupina, bilježeći koje su jedinke izložene, a koje nisu izložene čimbeniku rizika te u kojih se pojavila bolest, a u kojih nije. U intervencijskim studijama istraživač je taj koji svrstava jedinke u skupinu izloženu čimbeniku rizika ili u skupinu koja nije izložena čimbeniku rizika (Hennekens i Buring, 1987.).
Studije presjeka populacije (cross-sectional)
Ove varijable prisutne su već pri rođenju, npr. spol, boja dlake/krzna, krvna grupa i sl. Međutim, u većini studija presjeka populacije čimbenici rizika mogu se mijenjati kao posljedica razvoja bolesti. U takvim situacijama podatci se mogu koristiti za opis jedinki i formuliranje hipoteze, ali ne i za testiranje hipoteze. Vrijeme izvođenja studije može biti vezano uz neki vremenski okvir ili je to definirana vremenska točka.
Podatci dobiveni ovim studijama mogu se stoga usporediti s fotografskom snimkom koja je „uhvatila“ određeni trenutak. Studije presjeka populacije osiguravaju podatke vezane uz proširenost bolesti te o njezinim karakteristikama. Podatci važni za studiju mogu se dobiti putem strukturiranog upitnika i/ili kliničkim pretragama jedinki uključenih u studiju. Oni potom služe za prosudbu prevalencije ciljanih bolesti i/ili stanja. Studije presjeka populacije mogu također poslužiti za prosudbu prevalencije bolesti u određenih podskupina populacije, kategorija životinja, pasmine, ili u humanoj epidemiologiji u ljudi određenog zanimanja (Pfeiffer, 2010.).
Prednosti studija presjeka populacije u odnosu na neke druge dizajne je što su brzo izvedive uz relativno niske troškove u usporedbi s drugim tipovima analitičkih studija. Nedostatci studija presjeka populacije proizlaze iz činjenice što se podatci o bolesti i izloženosti čimbenicima rizika uzimaju istovremeno pa nije moguće utvrditi što čemu prethodi, rizik bolesti ili bolest riziku (dilema „kokoš ili jaje“). Stoga se iz rezultata ovih studija ne može sa sigurnošću utvrditi uzročno-posljedična veza između čimbenika rizika i bolesti.
Studije slučajeva i kontrola (case-control studies)
Ove dvije podskupine jedinki uključenih u studiju uspoređuju se potom s obzirom na to jesu li bile izložene promatranim čimbenicima rizika ili posjeduju neke značajke od važnosti za pojavu bolesti. Ovaj dizajn otvara niz prednosti kada je u pitanju prosudba povezanosti između bolesti i izloženosti mogućem rizičnom čimbeniku za pojavu promatrane bolesti. Osmišljen je u razvijenim zapadnim zemljama u dvadesetom stoljeću. Razlozi poduzimanja ovog tipa studije leže u činjenici što su u razvijenim zemljama akutne bolesti, koje su stoljećima bile glavni problem javnog zdravstva, ustupile mjesto kroničnima.
Ovaj dizajn studija također nudi rješenje za poteškoće u istraživanjima bolesti s dugim latentnim periodom. Naime, nakon što istraživač identificira zahvaćene (slučajevi) i nezahvaćene (kontrole) jedinke, uzimanjem podataka o događajima koji su se već dogodili, može utvrditi koje su od jedinki uključenih u studije bile izložene rizičnim čimbenicima. Na taj način istraživač izbjegava čekanje koje bi bilo potrebno da se neka bolest razvije. Stoga su case-control studije u usporedbi s ostalim analitičkim studijama vremenski brže izvedive uz manje financijske troškove. Budući da se jedinke odabiru na temelju toga imaju li ili nemaju bolest koja se istražuje, istraživač je u mogućnosti identificirati potreban broj slučajeva i kontrola koji će biti uključeni u studiju. Ovaj je dizajn naročito prikladan za istraživanje bolesti koje se rijetko pojavljuju. Naime, odabiranje nasumičnog uzorka iz opće populacije zahtijevalo bi enormno veliki uzorak kako bi se u odabranom skupu našlo dovoljno jedinki koje će razviti bolest/stanje koje je predmet istraživanja. Ovaj dizajn isto tako omogućava prosudbu povezanosti bolesti/stanja koje je predmet istraživanja sa širokim spektrom mogućih čimbenika rizika kao i međuodnose između samih čimbenika rizika. Stoga se primjenom ovog dizajna istraživanja može provjeriti specifična hipoteza, ili u nedostatku a priori hipoteze, istražiti povezanost s čimbenicima rizika unutar odabranih podskupina, odnosno slučajeva i kontrola. Naročito je koristan u početnom stadiju prikupljanja znanja o nekoj bolesti ili stanju.
Glavni problem u provedbi case-control studija je činjenica da su se oba događaja važna za istraživanje već dogodila u vrijeme početka same studije: bolest i izloženost čimbeniku rizika. Stoga je ovaj dizajn izrazito podložan otklonu rezultata (bias) ukoliko se primjenjuju različiti kriteriji odabira između slučajeva i kontrola ili se stanje izloženosti čimbeniku rizika prosuđuje prema različitim kriterijima između ovih dviju skupina jedinki unovačenih u studiju, to jest ako pripadnost jednoj ili drugoj skupini utječe na primjenu različitih kriterija za prosudbu izloženosti. Premda se opasnost od otklona rezultata u ovim studijama ne može zanemariti, pažljivim planiranjem i uzimanjem u obzir mogućih izvora, ta se opasnost može smanjiti ili potpuno izbjeći. Zbog prednosti ovog dizajna nad drugim analitičkim studijama u smislu uštede vremena i mogućnosti prosudbe utjecaja čimbenika rizika godinama nakon izlaganja, ovaj analitički pristup istraživanju najčešće se primjenjuje u medicini.
Jedna od prvih zadaća u case-control studijama je definiranje „slučaja“. Pod pojmom slučaj u epidemiologiji se podrazumijeva bolest u užem smislu, ali i neki drugi događaj ili stanje koje je predmet istraživanja. Bitno je da predmet istraživanja predstavlja u smislu bolesti jedinstveni entitet. Naime, neke kliničke i/ili patološke pojave imaju vrlo sličnu vanjsku manifestaciju unatoč posve različitoj etiologiji. Stoga je prije samog novačenja u studiju nužno precizno definirati kriterije bolesti. Kada su takvi kriteriji postavljeni, može početi odabiranje slučajeva iz izvora kao što su npr. klinike, bolnice ili druge medicinske ustanove tijekom određenog vremena ili iz opće populacije u jednom trenutku ili u strogo definiranom vremenskom periodu. Odabiranje slučajeva iz bolnica (hospital-based case-control study) češće se koristi u planiranju i izvedbi ovih studija, jer je relativno jednostavan i jeftiniji od dizajna koji se temelji na odabiru iz opće populacije (population-based case-control study) i u kojem se slučajevi odabiru slučajnim odabiranjem iz unaprijed definiranog dijela opće populacije. Prednost studija temeljenih na odabiru slučajeva iz opće populacije ogleda se u činjenici što se izbjegava otklon rezultata (bias), odnosno izbjegnuti su selekcijski kriteriji na temelju kojih se jedinke koje su odabrale određenu medicinsku ustanovu i/ili liječnika/veterinara mogu razlikovati od opće populacije.
Nadalje, rezultati studija temeljenih na populacijskom uzorkovanju predstavljaju potpuniju sliku čitave populacije. Zbog velikih troškova populacijske case-control studije se ne provode rutinski.
Bez obzira iz kojeg izvora potječu, slučajevi bolesti predstavljaju ili prevalentne (prisutne u jednoj vremenskoj točki) ili incidentne (novodijagnosticirane) slučajeve promatrane bolesti. Uključivanje prevalentnih slučajeva povećava veličinu uzorka, ali ujedno komplicira interpretaciju konačnih rezultata, budući da nije moguće razgraničiti period nastanka, odnosno razvoja bolesti od vremena trajanja bolesti. Ukoliko učinak izloženosti čimbeniku rizika na trajanje bolesti nije otprije poznat, u prevalentnih slučajeva nije moguće razgraničiti prognozu bolesti od duljine izlaganja potrebne da se bolest razvije (inkubacija). Budući da je vremenski slijed između izloženosti riziku i nastanka bolesti predmet istraživanja u ovim studijama, uvijek treba težiti odabiru incidentnih slučajeva, unovačenih u studiju u određenom vremenskom roku.
Izbor odgovarajućih kontrola u case-control studijama predstavlja najizazovniji korak ovog dizajna studije. Kontrolna skupina neophodna je za prosudbu je li izloženost definiranim čimbenicima rizika ili posjedovanje određenih značajki u jedinki iz skupine slučajeva različito od očekivanih vrijednosti opaženih u skupini jedinki koje nisu bolesne. Pri izboru kontrola u obzir se uzima više elemenata: iz kojeg izvora su unovačeni „slučajevi“, usporedivost skupina, ali isto tako i cijenu koštanja. Bez obzira na način kako su unovačene bolesne jedinke, iz jedne ordinacije ili iz čitave populacije, izbor odgovarajućih kontrola mora se provesti na način ne da predstavlja čitavu populaciju, nego onaj njezin dio koji bi, da je razvio promatranu bolest, imao istu vjerojatnost za otkrivanje bolesti kao što ga imaju slučajevi uključeni u studiju. Odnosno, jedinke odabrane u kontrolnu skupinu moraju biti usporedive s jedinkama iz skupine slučajeva. Dobro dizajnirana i provedena case-control studija osigurava validnu prosudbu povezanosti između izloženosti čimbeniku rizika i same bolesti i u takvom slučaju rezultati se lako mogu generalizirati za čitavu populaciju.
Nasuprot tomu, ako se validnost studije ugrozi pokušajem da se postigne generalizacija studije, sam manjak validnosti unaprijed isključuje mogućnost primjene rezultata na populaciju.
Bolničke kontrole predstavljaju skupinu jedinki dopremljenih u istu zdravstvenu ustanovu iz kojih su unovačene bolesne jedinke, ali zbog drugih medicinskih/zdravstvenih razloga. Prednosti ovog načina odabira su višestruke. Prije svega, kandidati za novačenje u kontrolnu skupinu su nadohvat ruke i u dovoljnom broju pa su troškovi izvođenja manji.
Nadalje, budući da su hospitalizirani, vjerojatnije je da je njihovo sjećanje o izloženosti čimbenicima rizika i događajima iz prošlosti bolje u usporedbi s potpuno zdravim jedinkama, čime je umanjena vjerojatnost otklona rezultata (recall bias).
Naposljetku, bolničke kontrole, baš kao i jedinke zahvaćene bolešću od interesa („slučajevi“) sklonije su suradnji i uključivanju u studiju u usporedbi sa zdravim jedinkama što opet smanjuje mogućnost otklona rezultata (non-response bias).
Glavna zamjerka upućena bolničkim kontrolama je činjenica da se ipak radi o bolesnim jedinkama koje se u mnogome razlikuju od zdravih jedinki, a baš te razlike mogu biti povezane s bolešću koja je predmet istraživanja. Odnosno, distribucija izloženosti čimbeniku rizika u skupini bolničkih kontrola ne mora biti pouzdani pokazatelj izloženosti tom istom čimbeniku u općoj populaciji.
Novačenje kontrolne skupine iz opće populacije izvodi se u slučajevima kada bolničke kontrole nisu poželjne iz znanstvenih razloga ili ih nije moguće novačiti iz drugih razloga. Pored toga, ako odabrani „slučajevi“ potječu iz opće populacije odabir kontrolne skupine također iz opće populacije osigurava najveći mogući stupanj usporedivosti između skupina. Izbor kontrola iz opće populacije tehnički se izvodi na više načina: iz istog domaćinstva/dvorišta odakle potječu i slučajevi, iz susjedstva, slučajnim odabirom telefonskog broja, s biračkih ili popisa pučanstva.
Nedostaci novačenja iz opće populacije su višestruki. Skuplji su od bolničkog novačenja, a kvaliteta informacija dobivenih od zdravih jedinki lošija je jer se zdrave jedinke slabije sjećaju događaja iz prošlosti koji bi mogli biti važni za nastanak bolesti. Naposljetku, zdrave jedinke (odnosno, vlasnici zdravih jedinki) slabije su motivirane za sudjelovanje u ovim studijama. Jedinke koje su voljne sudjelovati u studij i mogu se sustavno razlikovati od onih nisu voljne na način koji može biti povezan s rizikom za nastanak promatrane bolesti, što ugrožava validnost studije.
Izvori jedinki za kontrolnu skupinu mogu biti krvni srodnici, prijatelji i susjedi bolesnih jedinki. Prednosti odabira jedinki iz ovih izvora su veća zainteresiranost za sudjelovanje u usporedbi s kandidatima iz opće populacije te lakša kontrola confounding čimbenika. Glavni nedostatak ovog pristupa je podcjenjivanje učinka čimbenika rizika ako su krvni srodnici i/ili prijatelji uključeni kao kontrole u studij u izloženi istom čimbeniku rizika (Dos Santos Silva, 1999.).
Prednosti case-control studija su relativno brza izvedivost uz manje troškove u odnosu na druge analitičke dizajne; prikladne su za istraživanje bolesti s dugom latencijom te bolesti koje se rijetko pojavljuju. Mogu istražiti učinke više čimbenika rizika za jednu bolest.
Nedostatci: neprikladne su za istraživanje čimbenika rizika kojima je izložen mali dio populacije; iz rezultata se ne mogu izračunati incidencije bolesti u izloženih i neizloženih; u nekim slučajevima vremenski slijed između izloženosti i nastupa bolesti ne može se odrediti.
Izrazito su sklone otklonu rezultata (bias) u usporedbi s drugim dizajnima, pogotovo u selekciji jedinki i prikupljanju podataka (selection i recall bias).
Kao primjer CC studije iz koje se može pobliže objasniti više pojmova napisanih u ovom članku navodimo članak pod naslovom Which dogs bite? A case-control study of risk factors, autora Gershman-a i sur. objavljenog u časopisu Pediatrics (1994.). Autori su proveli CC studiju čiji je cilj bio ustvrditi čimbenike specifične za pse koji su ugrizli osobu koja nije pripadala domaćinstvu u kojem je pas držan. Predmet istraživanja dakle nije bila bolest u užem smislu riječi, nego „neki drugi događaj“, u ovom primjeru ugriz psa. Slučaj je definiran kao ugriz psa zbog kojeg je žrtva ugriza morala zatražiti medicinsku pomoć, a nije član obitelji kojoj pas pripada. Slučajevi su odabrani iz registra prijavljenih ugriza u Denver Animal Control u 1991. godini od pasa kojima je to bio prvi prijavljeni ugriz. Kontrolna skupina sastavljena je od pasa koji nisu imali povijest ugriza.
Odabrana je u susjedstvu slučajnim odabirom telefonskih brojeva vlasnika.
Prvih pet znamenki telefonskog broja moralo je biti identično u vlasnika psa odabranog u kontrolnu skupinu kao i u vlasnika čiji je pas odabran kao slučaj. Vlasnici pasa obiju skupina pasa unovačenih u istraživanje intervjuirani su telefonski.
Jedan od istraženih čimbenika rizika za sklonost psa ka ugrizu bilo je držanje psa na lancu. Vezanje psa na lanac je promjenjiv čimbenik i mogao je nastupiti kao posljedica ugriza (zbog opreza vlasnika), a ne kao pojava koja mu je prethodila.
Stoga odabiranjem u studiju slučajeva iz dalje prošlosti (prevalentni slučajevi) istraživač može pogrešno protumačiti vremenski slijed između događaja koji istražuje i čimbenika rizika za njegov nastanak. Premda je u spomenutom istraživanju doista i utvrđena povezanost držanja psa na lancu sa sklonošću ka ugrizu, odabiranjem slučajeva iz daljnje prošlosti postojala bi mogućnost da ta povezanost bude statistički puno jača nego što stvarno jest. U istraživanje su stoga uključivani slučajevi iz relativno kraćeg i bližeg vremenskog perioda (incidentni slučajevi), kako su već prijavljivani u Denver Animal Control pa je spriječena mogućnost otklona rezultata.
Kohortne studije
Naime, čimbenicima rizika koji su specifični za određene skupine populacije npr. u ljudskoj populaciji su to neka rijetka zanimanja, izložena je određena skupina pa bi odabirom uzorka iz opće populacije udio izloženih jedinki bio jako malen i nedovoljan za daljnju statističku obradu i interpretaciju. Budući da se u kohortnu studiju novače jedinke na temelju njihove izloženosti čimbeniku rizika, istraživač je u mogućnosti odabrati dovoljan broj izloženih i neizloženih jedinki u studiju.
Naposljetku izloženost nekom čimbeniku rizika može rezultirati s više različitih krajnjih ishoda, a kohortne studije dizajnirane su tako da ih mogu uočiti.
U kohortnim studijama obično se prati veliki broj uključenih jedinki tijekom dužeg vremenskog perioda pa su ove studije skupe i vremenski zahtjevne.
Premda se ovaj dizajn smatra logičnijim, izravnijim i superiornijim u izvođenju zaključaka, ne treba smetnuti s uma da poput ostalih studija ima svoje prednosti i nedostatke. Kohortne studije manje su sklone otklonu rezultata zbog pogreške u odabiranju jedinki (selection bias) nego što je to slučaj u case-control studijama. S druge strane, kohortne studije izložene su otklonu rezultata zbog jedinki koje napuštaju studiju (loss to follow-up), a što se neminovno događa ako jedinke treba pratiti duži period.
Odabiranje izložene populacije. Skupina jedinki koje će predstavljati izloženu populaciju može doći iz različitih izvora.
Prilikom njihova odabira treba uzeti u obzir izvedivost studije, znanstvenu opravdanost, uključujući učestalost izloženosti koja se želi istražiti u studiji. Nadalje, treba prosuditi mogu li se za jedinke prikupiti potpune i pouzdane informacije o izloženosti te može li ih se pratiti tijekom cijelog trajanja studije.
Ukoliko se namjerava istražiti učinak čimbenika rizika koji je čest (kao što je npr. u ljudskoj populaciji pušenje), dovoljan broj jedinki može se odabrati iz brojnih dijelova populacije. Međutim ako se radi o čimbeniku kojem je izložen mali dio populacije ili neki specifični dio populacije, uputno je uključiti čitavu takvu skupinu.
U populaciji ljudi to su osobe specifičnih zanimanja izložene nekim čimbenicima čiji se učinak želi istražiti (kemikalije, radni uvjeti…). U populaciji životinja to mogu biti npr. životinje na farmi izložene čimbenicima rizika koji nisu uobičajeni, a želi se istražiti njihov učinak, npr. utjecaj buke u farmama smještenima blizu velikih prometnica. Nadalje predmet istraživanja može biti učinak nekih čimbenika iz okoliša u određenim geografskim lokalitetima pa će skupinu predstavljati jedinke iz tog specifičnog lokaliteta.
Odabiranje jedinki u kontrolnu skupinu s kojom će se usporediti izložena skupina jednako je zahtjevan kao i u prethodno opisanom dizajnu. Glavno načelo pri odabiru kojim se istraživač mora voditi je sljedeće: kontrolna skupina mora u svemu biti što sličnija skupini izloženoj riziku, osim po izloženosti čimbeniku čiji se učinak istražuje. Drugim riječima, ukoliko čimbenik rizika koji je predmet istraživanja nije povezan s određenom bolešću, učestalost bolesti bit će približno ista u objema praćenim skupinama. Pored toga, važno je osigurati prikupljanje podataka iz neizložene skupine na način i u mjeri koja jamči usporedivost s podatcima izložene skupine.
Dizajn kohortne studije može biti temeljen na odabiru samo jedne opće skupine u kojoj su odabrane jedinke podijeljene u kategorije s različitim stupnjevima izloženosti promatranom čimbeniku rizika. Prikupljeni podatci uspoređuju se između skupine koja je izložena čimbeniku s podacima iz neizložene skupine ili skupine izložene istom čimbeniku, ali drugačijeg stupnja izloženosti.
U određenim slučajevima kohortnih studija promatra se učinak više čimbenika rizika istovremeno. U tom slučaju jedinke odabrane u kontrolnu skupinu ne smiju biti izložene niti jednom od promatranih čimbenika.
U studijama koje uključuju specifične skupine izloženih jedinki (izloženost povezana sa zanimanjem) ili skupine izložene nekom čimbeniku iz okoliša, često nije moguće pronaći dio odabrane skupine za koji se sa sigurnošću može tvrditi da je neizložen čimbeniku. U takvim okolnostima u kontrolnu skupinu odabiru se jedinke iz opće populacije koja obitava u području u kojem žive i jedinke izložene čimbeniku koji se istražuje.
Izvori podataka o izloženosti odabranih jedinki su raznoliki, uključujući podatke nevezane za studij u koja se poduzima (registri, medicinska dokumentacija), informacije dobivene upitnikom ili intervjuom, podatci dobiveni testiranjem jedinke te mjerenjem na mjestu gdje odabrane jedinke žive ili rade. Podatci o bolestima/stanjima jedinki također se mogu prikupiti iz postojećih zabilješki, upitnika, intervjua ili putem pretrage. Za određene bolesti pouzdane i sigurne informacije mogu se dobiti periodičkim medicinskim pregledima. Važno je da osoblje koji provodi pregled ne zna je li jedinka koju pregledava izložena ili neizložena čimbeniku rizika koji je predmet istraživanja.
Kakav god način prikupljanja informacija o nastanku bolesti u studijskoj skupini bio odabran, važno je da bude isti i jednako primijenjen na obje podskupine, odnosno i na izložene i na neizložene članove kohorte. Primjena različitog pristupa otkrivanja bolesti između izloženih i neizloženih jedinki vodi k otklonu krajnjih rezultata (bias). Primjer takvog otklona rezultata iz humane epidemiologije događa se u slučaju kada se pripadnici određenog specifičnog zanimanja podvrgavaju redovitim medicinskim pregledima radi naravi samog posla, a rezultati se uspoređuju s rezultatima poredbene skupine iz opće populacije. Krajnji rezultat je iskrivljen jer u pripadnika izložene skupine bolest ima veću mogućnost biti dijagnosticirana nego u općoj populaciji. Ukoliko je jedini podatak koji se može dobiti o poredbenoj skupini uzetoj iz opće populacije mrtvozorničko izvješće i uzrok smrti tada se i za jedinke iz izložene skupine može uzeti samo isti takav podatak, premda za ovu skupinu mogu postojati puno opsežniji podatci.
U kohortnim studijama istraživač prati uključene jedinke određeno vrijeme od trenutka kada su bile izložene čimbeniku rizika i bilježi pojavljuje li se bolest od interesa za istraživanje. Nemogućnost prikupljanja podataka o bolesti u svake odabrane jedinke ili barem u većem dijelu, bilo u izloženoj ili neizloženoj skupini, najčešći je razlog otklona rezultata (bias) u kohortnim studijama. Stoga su praćenje i prikupljanje podataka o odabranim jedinkama (follow up) najveći izazov s kojim se suočavaju ove studije.
Period u kojem treba pratiti odabrane jedinke, odnosno interval od trenutka izlaganja čimbeniku rizika do pojave određene bolesti i/ili poremetnje različit je i ovisi o samoj bolesti/poremetnji. Kod bolesti s dugim periodom latencije taj period može biti izražen u godinama. U pravilu, što je duži period u kojem odabrane jedinke treba pratiti to je i veća poteškoća s praćenjem tih jedinki. Naročito je to izraženo u kohortnim studijama koje se izvode u humanoj epidemiologiji zbog preseljenja, mijenjanja poslova tijekom radnog vijeka, promjena imena, gubitka kontakata s istraživačem koji provodi studiju, itd. Ukoliko je podjednak broj jedinki „izgubljen“ iz obiju skupina, izložene i neizložene, rezultati su i dalje validni.
Analizom podataka dobivenih primjenom dizajna kohorte moguće je izračunati incidenciju bolesti unutar skupina uključenih u studiju. Učestalost se potom uspoređuje između izložene i neizložene skupine ili između podskupina s različitim stupnjevima izloženosti čimbeniku rizika.
Glavna prednost kohortnih studija u usporedbi s drugim tipovima dizajna je u tome što može istražiti učinke čimbenika rizika koji se rijetko pojavljuju ili im je izložen mali dio ukupne populacije. Nadalje ovim studijama može se istražiti pojava više različitih patoloških učinaka istog čimbenika rizika i na taj način prikazati spektar posljedica koji nastupa izlaganjem jednom čimbeniku rizika. Budući da su jedinke unovačene u studiju na početku slobodne od bolesti, rezultati daju uvid u vremenski slijed u nastanku bolesti pod utjecajem čimbenika koji se istražuje. S obzirom da na početku studije još nema slučajeva bolesti značajnih za studiju, otklon rezultata (bias) je minimalan. Naposljetku, rezultati kohortnih studija omogućuju izravno računanje incidencije bolesti u izloženoj i neizloženoj skupini (Petrie i Watson, 2013.).
Nedostatci. Kohortna studija nije najbolji izbor za prosudbu bolesti koje se rijetko pojavljuju u općoj populaciji, osim ukoliko kohorta nije ekstremno velika ili je bolest česta u jedinki izloženih čimbeniku rizika. Ovaj tip istraživanja financijski je skup i vremenski zahtjevan u usporedbi s drugim tipovima analitičkog dizajna. Dizajn je sklon otklonu konačnih rezultata zbog jedinki koje napuste studiju tijekom njezinog trajanja.
Ukoliko je udio jedinki koje napuste studiju velik (više od 30%) ili je malen, ali je na napuštanje studije utjecala saznanje o izloženosti riziku, ili pojavi bolesti, validnost rezultata studije je upitna.
Sažetak
U članku su iznesena temeljna načela deskriptivnih i opservacijskih analitičkih dizajna istraživanja u epidemiologiji. Navedeni su osnovni koraci u dizajniranju studija, načela novačenja jedinki, opasnosti u pojedinim fazama izvođenja studije te prednosti i nedostatci pojedinih studija.
Ključne riječi: epidemiologija, analitička istraživanja, dizajn studija
Literatura [… prikaži]
Basic Principles of Descriptive and Observational Analytic Studies in Epidemiology
Miroslav BENIĆ, DVM, PhD, Scientific Advisor, Assistant Professor, Željko MIHALJEVIĆ, DVM, PhD, Scientific Advisor, Croatian Veterinary Institute, Zagreb, Croatia
T he article describes basic principles of descriptive and observational analytic study designs in epidemiology. The article also gives a short overview of necessary steps in designing of different types of studies, principles of the recruitment into the study, critical points of different designs as well as advantages and shortcomings of each study design.
Key words: Epidemiology, Analytic research, Study design