Andreja Prevendar Crnić*, Dora Jović i Jelena Šuran
Dr. sc. Andreja PREVENDAR CRNIĆ*, dr. med. vet., redovita profesorica, (dopisni autor, e-mail: apcrnic@vef.hr), dr. sc. Jelena ŠURAN, dr. med. vet., docentica, Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Hrvatska, Dora JOVIĆ, dr. med. vet., Hrvatska
SažetakUvodMarihuanaToksičnostToksikokinetikaMehanizam toksičnog djelovanjaKlinički znaci otrovanjaDijagnostika i liječenjeOpioidiToksičnostToksikokinetikaMehanizam toksičnog djelovanjaKlinički znaci otrovanjaDijagnostika i liječenjeFlunitrazepamGHBLiteraturaAbstract
Sažetak
N astavno prethodnim radovima u kojima su opisana otrovanja pasa i mačaka hranom i dodatcima hrani: čokoladom, kavom, grožđem, lukom i oraščićima makadamije te ksilitolom i solju u ovom su radu opisana otrovanja sredstvima koja izazivaju ovisnost odnosno nekim depresorima središnjeg živčanog sustava: marihuanom, opioidima, „klupskim“ drogama – flunitrazepam i gamahidroksibutirat (GHB). Ilegalni lijekovi ili zloporabne droge su vrlo čest uzrok otrovanja kućnih ljubimaca od kojih su psi najprijemljiviji. Otrovanje nastaje zbog slučajne ingestije, krivog doziranja, ali i zlonamjernih trovanja.
Ingestija zloporabnih droga predstavlja dijagnostički, često i etički izazov veterinarima kliničarima, a vlasnici vrlo često nisu uopće svjesni čemu je životinja bila izložena. U ovom radu opisani su toksični učinci najčešćih depresora središnjeg živčanog sustava u kontekstu veterinarske toksikologije – izvori otrovanja, toksičnost, toksikokinetika, mehanizam toksičnog djelovanja, klinički znakovi otrovanja, dijagnostika i liječenje otrovanih životinja. Cilj ovog rada je detaljan opis najčešćih lijekova koji se zloupotrebljuju, klinički protokol te terapija otrovanih životinja u svrhu informiranja vlasnika životinja u smislu preventivnog djelovanja i izbjegavanja rizika kontakta životinja s navedenim lijekovima.
Ključne riječi: ilegalni lijekovi, zloporabne droge, kućni ljubimci, otrovanje, depresori SŽS-a
Uvod
Policijski psi su posebno izloženi opasnosti zbog moguće ingestije zloporabnih droga, a mogu doći u kontakt s velikim količinama kemikalija visoke čistoće (Dumonceaux i Beasley, 1990., Kisseberth i Tramel, 1990.). Ingestija zloporabnih droga u malih životinja predstavlja dijagnostički, a često i etički izazov za veterinare. Vlasnici životinja često nisu svjesni i ne znaju čemu je životinja bila izložena (Schwartz i Riddle, 1985., Buchta, 1988.), ali također vrlo često negiraju ingestiju zloporabnih droga (Godbold i sur., 1979., Welshman, 1986., Dumonceaux, 1995., Frazier i sur., 1998., Janczyk i sur., 2004., Volmer, 2005.). Zbog neadekvatne i nepotpune anamneze životinje se često eutanaziraju (Smith, 1988.). U dijagnostičkim laboratorijima moguće je dokazati mnoge zloporabne droge, no ti testovi su dugotrajni i skupi (Janczyk i sur., 2004.).
Postoje i gotovi testovi za provjeru urina koji su dostupni u ljekarnama, na primjer za dokazivanje prisutnosti barbiturata, opioida, benzodiazepina i amfetamina, no manje su precizni u provjeri primjerice prisutnosti marihuane (Teitler, 2009.).
Vrlo je važno saznati u kakvim uvjetima životinja živi, uključujući i susjedstvo te živi li u kućanstvu adolescent (Kisseberth i Trammel, 1990.).
U ovom radu opisani su učinci nekih depresora središnjeg živčanog sustava (marihuana, opioidi,” klupske” droge – flunitrazepam i GHB) u konteksu veterinarske toksikologije. Za svaku skupinu lijekova navedena je toksičnost, toksikokinetika, mehanizam toksičnog djelovanja, klinički znaci te dijagnostika i liječenje otrovanih životinja. Cilj ovog rada je detaljan opis najčešćih lijekova koji se zloupotrebljavaju, klinički protokol i terapija otrovanih životinja u svrhu informiranja vlasnika životinja u smislu preventivnog djelovanja i izbjegavanja rizika kontakta životinja s navedenim lijekovima.
Marihuana
Psi mlađi od godinu dana su najčešća vrsta kućnih ljubimaca koji se mogu otrovati ingestijom marihuane (kolačići) (Kisseberth i Trammel, 1990., Janczyk i sur., 2004.). Podatci u literaturi navode da su u 96 % slučajeva žrtve bili psi, 3 % mačke, a 1 % ostale životinje (Donaldson, 2002.). Listovi marihuane ili cigarete od marihuane su nađene u 203 od 213 pasa nakon ingestije (Bischoff, 2012.).
Marihuana u tortama i kolačićima je privlačna za pse (Jones, 1978., Godbold i sur., 1979., Janczyk i sur., 2004.). Kućni ljubimci mogu naći i druge oblike marihuane, a zabilježena je i namjerna intoksikacija malih životinja pasivnim pušenjem (Schwartz i Riddle, 1985., Buchta, 1988., Frohne i Pfänder, 2004.) ili namjernim ispuhivanjem dima u lice životinji (Janczyk i sur., 2004.).
Toksičnost
Zabilježeno je preživljavanje psa koji je ingestijom unio 26,8 g marihuane po kg tjelesne težine (Janczyk i sur., 2004.). Uginuće nakon ingestije marihuane uglavnom nastaje zbog komplikacija kada već postoji predisponirajuće medicinsko stanje (srčana disfunkcija), nego što je posljedica direktnog djelovanja kanabinoida iz marihuane (Poppenga i Gwaltney-Brant, 2011.).
Toksikokinetika
Koncentracije u plazmi dosežu najvišu koncentraciju za 2 do 3 sata. Komponenta topljiva u mastima se brzo raspoređuje u mozak i ostala tkiva. Poluživot THC-a u plazmi je kratak zbog rapidne distribucije u tkiva. Brzo se metabolizira u jetri sustavom oksidaza (Burrows i Tylr, 2001.). 11-hidroksi-Δ9 THC je najaktivniji (fiziološki) metabolit THC-a (Volmer, 2005.). Između 65-90 % unesenog THC-a izlučuje se nepromijenjeno ili kao konjugurani metabolit fecesom te podliježe enterohepatičkoj cirkulaciji (Kisseberth i Trammel, 1990., Ashton, 2001., Volmer, 2005.), dok se 10-25 % THC-a izlučuje nepromijenjeno, kao metaboliti i konjugati u urinu.
Mehanizam toksičnog djelovanja
CB1 i CB2 su kanabinodini receptori identificirani u štakora, majmuna, zamorčića, pasa, majmuna, svinja i ljudi (Ashton, 2005.). To su transmembranski metabotropni receptori (spregnuti s G proteinima). CB1 receptori reguliraju kognitivne funkcije te su uključeni u regulaciju emocija, motoričko dopaminergičnog signaliziranja, percepcije boli te funkcije probavnog i kardiovaskularnog sustava (Ashton, 2005., Di Marzo i De Petrocellis, 2006.). Inhibiraju cAMP i stimuliraju protein kinaze u modulaciji ionskih kanala, posebno natrijevih i kalcijevih (Ashton, 2005., Di Marzo i De Petrocellis, 2005., Janczyk i sur., 2005.), rezultat čega je inhibicija otpuštanja ekscitatornih i inhibitornih neurotransmitora. Također, aktiviraju fosfolipazu C i PI-3 kinazu. CB2 receptori nalaze u perifernom živčanom sustavu i imunološkom sustavu, u kojima imaju ulogu u regulaciji upale i boli (Di Marzo i De Petrocellis, 2005.).
Klinički znaci otrovanja
Dijagnostika i liječenje
Zbog toga su manje pouzdani od drugih metoda za dokazivanje THC-a (Teitler, 2009.). THC je moguće dokazati u krvi i krvnoj plazmi metodom tankoslojne kromatografije (TLC) ili plinske kromatografije (GC) s masenom spektrofotometrijom (MS). Prognoza za male životinje izložene marihuani je dobra uz pravodobno postupanje, odnosno liječenje. Janczyk i sur. (2004.) opisali su 213 slučajeva otrovanja sa stopostotnim preživljavanjem. Oporavak ovisi o dozi i načinu kojem je životinja bila izložena, a većina životinja izložena malim dozama u dimu oporavi se za nekoliko sati, no nakon ingestije većih doza pokazuju kliničke znakove tijekom nekoliko dana (Kisseberth i Trammel, 1990., Dumonceaux, 1995., Burorows i Tyrl, 2001., Volmer, 2005.).
Terapija uključuje dekontaminaciju (poticanje povraćanja), potpornu i simptomatsku terapiju. Aktivni ugljen i laksansi pomažu u prevenciji apsorpcije, enterohepatičke cirkulacije te trajanju kliničkih znakova. Kontraindicirani su kod depresije središnjeg živčanog sustava (Dumonceaux i Beasley, 1990., Dumonceaux, 1995.). Da bi se izbjegle slučajne ozljede zbog rezidualne ataksije životinju se treba nadgledati najmanje 5 dana nakon ingestije te pratiti rad srca, tjelesnu temperaturu i disanje.
Izraženu nadraženost SŽS-a može se tretirati diazepamom. THC je izrazito topljiv u mastima te se intravenska infuzija lipida može dati kako bi se umanjili klinički znaci otrovanja THC-om u pasa (Bischoff, 2012.).
Opioidi
Fentanil je osamdeset puta potentniji od morfija (Branson i Gross, 2001.), a nalazi se u oblicima paraenteralnih otopina ili oblicima za transmukozalnu (oralni štapići) i transdermalnu primjenu (flasteri). Uz to što se koriste kao analgetici, opioidi se često zloupotrebljavaju zbog razvoja ovisnosti i psihoaktivnih učinaka. Heroin je jedan od najzloupotrebljivanijih opioda kojem se povećava uporaba zbog relativno niže cijene u usporedbi s ostalim opioidima na recept (Dumonceaux, 1995., Anonymous, 2011.). Izvori otrovanja za životinje su ingestija vlasnikovih lijekova, vlastitih ili odbačenih fentanilskih flastera.
Toksičnost
Toksikokinetika
Kod opioida je značajan učinak eliminacije prvog prolaska kroz jetru na bioraspoloživost. U prvoj fazi metabolizma se hidroliziraju, oksidiraju i N-dealkiliraju. 50 % morfija konjugira se do glukuronida u većine vrsta, a iznimka su mačke kod kojih se smatra da su osjetljivije na opioide, jer imaju manjak glukuronil-S-transferaze (Volmer, 2005.).
Heroin se metabolizira u jetri i ostalim tkivima te je klirens brži nego kod morfija (Bischoff, 2012.). Opiodi se najvećim dijelom izlučuju urinom. Inicijalno poluvrijeme eliminacije heroina kod pasa je osam minuta, no terminalno je osamdeset minuta zbog preraspodjele u tkivima (Garrett i Gürkan, 1980.).
Mehanizam toksičnog djelovanja
Riječ je o receptorima koji se sprežu s G-proteinima.
Nalaze u SŽS-u, autonomnom živčanom sustavu, probavnom sustavu, srcu, bubrezima, gušterači, nadbubrežnim žlijezdama, sjemenovodu, limfocitima i adipocitima (Volmer, 2005.). U SŽS-u se nalaze u amigdali, frontalnom korteksu u pasa, majmuna i ljudi gdje je njihova stimulacija povezana s depresijom SŽS-a (Branson i Gross, 2001.). Aktivacija u mačke, svinje, koze, ovce i konja može djelovati na dopaminergičnu i noradrenergičnu neurotransmisiju te prouzročiti ekscitaciju (Bischoff, 2012.). Aktivacija opioidnih centara u kemoreceptorskoj okidačkoj zoni četvrte moždane komore prouzroči povraćanje. Uz to, opioidi prouzroče supresiju refleksa kašlja, djeluju na centar za disanje inicijalno povećavajući frekvenciju disanja, zatim smanjujući zbog depresije SŽS-a te smanjuju pokretljivost probavnog sustava.
Opiodni lijekovi su agonisti, parcijalni agonisti ili antagonisti opioidnih receptora. Morfij i srodni lijekovi su agonisti μ receptora, a nalokson je antagonist s afinitetom prema μ receptorima i manjim afinitetom za δ receptore (Volmer, 2005.).
Klinički znaci otrovanja
Dijagnostika i liječenje
Postupak s životinjom započinje dekontaminacijom probavnog sustava koja se mora provesti nekoliko sati nakon ingestije zbog smanjene pokretljivosti probavnog sustava, zatim slijede potporna i simptomatska terapija te primjena opioidnih anatagonista.
Kod ingestije većih doza indicirano je ispiranje želuca, a povraćanje se potiče ukoliko ne postoje kontraindikacije. Vrlo je važno nadziranje funkcije disanja, jer je disfunkcija disanja najčešći uzrok uginuća životinja. Napadaje treba kontrolirati s diazepamom. Najčešći izbor antagonista je nalokson koji se aplicira u dozi od 0,01-0,02 mg/kg parenteralno. Ako nema poboljšanja nakon apliciranih 10 mg izgledno je da životinja neće reagirati ni na veće doze (Bischoff, 2012.).
Ostali depresori središnjeg živčanog sustava – “Klupske” droge
„Klupske” droge se često zloupotrebljavaju za sedaciju potencijalnih žrtvi pa su zabilježeni i slučajevi zloupotrebe na psima čuvarima (Bischoff, 2012.). Najčešće su korišteni flunitrazepam i gamahidroksibutirat (GHB). Flunitrazepam spada u skupinu benzodiazepina, lijekova koji se u humanoj i veterinarskoj medicini koriste kao sedativi, anksiolitici i antikonvulzivi (Volmer, 2005.). Vrlo lako mogu izazvati ovisnost, posebice među psihički oboljelim osobama (Longo i Johnson, 2000.). Izvor otrovanja za male životinje je najčešće putem ingestije lijeka koji je propisan receptom.
Flunitrazepam
Prisutnost flunitrazepama se može dokazati u urinu pomoću testnih trakica, ali budući da su koncentracije u urinu prilično niske, on bi se trebao prikupiti što prije nakon ingestije (Bischoff, 2012.).
Ako nema depresije SŽS-a mogu se dati emetici i nakon njih aktivni ugljen za sprječavanje daljnje apsorpcije. Kod depresije SŽS-a radi se ispiranje želuca.
GHB
Sintetski GHB se često proizvodi u ilegalnim laboratorijima. Bio je dostupan kao dodatak prehrani za bodibildere, a trenutno se koristi za liječenje narkolepsije (Bischoff, 2012.). Industrijska otapala γ-butirolakton (GBL) i 1,4-butanediol (BD) su metabolizirani do GHB, a BD se može naći u tinti za printere te se prodaje kao dodatak prehrani u dućanima sa zdravom hranom (Smith i sur, 2002., McDonough i sur., 2004., Anonymous, 2011.).
GHB je najčešće prodavan kao prozirna tekućina u malim bočicama te se dodaje u flaširanu vodu (Smith i sur., 2002., Rimsza i Moses, 2005.). GHB receptori prisutni su u hipokampusu, korteksu i ostalim područjima mozga (McDonough i sur., 2004.). Djeluje u regulaciji ciklusa spavanja, tjelesne temperature, pamćenja, metabolizma glukoze te razine dopamina (Smith i sur., 2002.). GHB se može opet prevesti u GABA-u (Bischoff, 2012.). LD 50 kod glodavaca i zečeva iznosi oko 2 g/kg. GHB se brzo apsorbira u probavnom sustavu, iznimno je topljiv u mastima te prolazi krvno-moždanu barijeru. Metabolizira se do ugljičnog dioksida (CO 2 ), iako se 2-4 % dane doze može izlučiti urinom (Smith i sur., 2002., Gable, 2004.). Poluvrijeme eliminacije ovisi o dozi.
Klinički znaci se javljaju pola sata nakon izloženosti, a manifestiraju se kao euforija, smanjenje anksioznosti te pospanost. Depresija SŽS-a napreduje do gubitka motoričke funkcije, nesvijesti te depresije disanja (Smith i sur., 2002., McDonough i sur., 2004., Rimsza i Moses, 2005.). Napadaji, bradikradija i hipotermija su opisani u skoro trećine izloženih pacijenata (Bischoff, 2012.).
Dijagnostika je otežana kao i interpretacija rezultata jer se brzo metabolizira i fiziološki se nalazi u tijelu (Bischoff, 2012.). Liječenje uključuje dekontaminaciju, ispiranje želuca, aktivni ugljen, a emetici su kontraindicirani zbog depresije SŽS-a. Pacijenti koji izgledaju stabilno moraju se pratiti najmanje osam sati (Smith i sur., 2002.).
Literatura [… prikaži]
Pet poisoning with addictive agents – central nervous system depressants
Andreja PREVENDAR CRNIĆ, DVM, PhD, Full Professor, Jelena ŠURAN, DVM, PhD, Assistant Professor, Faculty of Veterinary Medicine, Zagreb, Croatia, Dora JOVIĆ, DVM, Croatia
F ollowing previous work in which we described poisoning with food and food additives: chocolate, coffee, grapes, macadamia nuts, onions and garlic, xylitol and salt this paper described the poisoning with the most common central nervous system depressants (marijuana, barbiturates, opioids, “club” drugs – flunitrazepam and Gamma hydroxybutyrate (GHB)). Exposure to illegal drugs is very common cause of companion animal poisoning, of which dogs are the most susceptible.
The poisoning is due to accidental ingestion, wrong dosage, but also malicious poisoning.
Illegal drug ingestion presents both diagnostic and ethical challenge to the clinician and pet owners may not be aware of what the animal was exposed to. This work describes the most common central nervous system depressants in context of veterinary toxicology – sources of poisoning, toxicity, toxicokinetic, mechanism of action-clinical signs of poisoning, diagnostics and treatment of poisoned animals. The aim of this thesis is a detailed description of the most commonly used drugs, clinical protocol and treatment of poisoned animals in order to raise awareness for animal owners in terms of preventive action and avoiding the risk of animal contact with these drugs.
Key words: illegal drugs; pets; poisoning; depressants