Sonja Kozma, Martina Crnogaj* i Nada Kučer
Sonja KOZMA, dr. med. vet., Hrvatska; dr. sc. Martina CRNOGAJ*, dr. med. vet., viša asistentica (dopisni autor, e-mail: martina.crnogaj@vef.hr), dr. sc. Nada KUČER, dr. med. vet., izvanredna profesorica, Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Hrvatska
UvodAnemijaPolicitemijaNeutrofilna leukocitozaEozinofilijaTrombocitopenijaTrombocitozaTrombocitna hiperagregabilnost i hiperkoagulabilnostDiseminirana intravaskularna koagulacijaHiperglobulinemijaKožni paraneoplastični sindromiSažetakLiteraturaAbstract
Uvod
P rije više od 100 godina, prepoznato je da određene vrste neoplazija prouzroče različite simptome koji se nisu mogli pripisati izravnoj invaziji ili kompresiji tumora. Pojam „paraneoplastični sindrom“ (engl. Paraneoplastic syndrom), prvi puta je uveo Labeled 1940. godine (Pelosof i Gerber, 2010.).
Paraneoplastični sindromi su promjene tjelesne strukture ili funkcije koje se pojavljuju na mjestima udaljenim od samog tumora. One su raznolika skupina kliničkih aberacija koje su povezane s neizravnim djelovanjem tumora. Neovisni su o veličini i lokalizaciji tumora, njihovim metastazama i fiziološkoj aktivnosti tkiva iz kojega su nastali. U mnogim situacijama, mogu predstavljati najraniju manifestaciju okultnog tumora (Morrison, 2002.).Nekada se mogu pojaviti tjednima i mjesecima prije nego što se klinički dijagnosticira maligna bolest (Bergman, 2013.). Prepoznavanje određenog paraneoplastičnog sindroma je važno, jer primijećeni poremećaj može biti prvi znak određene vrste tumora te se na taj način može olakšati rano utvrđivanje dijagnoze i postavljanje terapije, a pomaže i u praćenju odgovora organizma na primijenjenu terapiju, a to nam omogućava procjenu rekurentnosti ili progresije maligne bolesti. Utvrđivanje paraneoplastičnog sindroma može promijeniti klinički pristup u dijagnostici i liječenju. Paraneoplastični sindromi često prouzroče znatan morbiditet, koji je prisutniji od morbiditeta prouzročenog direktnim rastom i invazijom primarnog tumora (Morrison, 2002.).
Uzrok paraneoplastičnog sindroma je tumorska proizvodnja i otpuštanje hormona (podrijetlom iz endokrinih tumora) ili drugih peptida (iz needokrinih tumora) u cirkulaciju. Među njima su biološki aktivne tvari kao što su hormoni, čimbenici rasta i citokini. Ove male molekule prouzroče učinke na udaljenim mjestima ili imunološko unakrižno djelovanje između normalnog i tumorskog tkiva (Bergman, 2013.). Mnogi onkolozi, primjenjuju pojam „paraneoplastični sindrom“ samo u onim slučajevima kada se tvar otpuštena iz tumora, „normalno“ ne proizvodi u stanicama iz kojih je tumor nastao (Henry, 2010.).
Najznačajniji i najučestaliji paraneoplastični sindromi u pasa su: anemija, hipoglikemija, hiperkalcemija i tumorska kaheksija (Morrison, 2002.).
Incidencija pojave paraneoplastičnog sindroma u životinja oboljelih od malignih bolesti nije poznata. U humanoj medicini se smatra da 75% onkoloških bolesnika pati od paraneoplastičnog sindroma u nekoj fazi bolesti (Morrison, 2002.).
Pregled paraneoplastičnih sindroma
Hematološki paraneoplastični sindromi
Anemija
Liječenje anemije mora biti usmjereno na specifičan uzrok anemije. Transfuzija se daje kao potporna terapija kako bi se pacijente stabiliziralo dok čekaju terapijsko liječenje, operaciju ili neki drugi oblik protutumorske terapije. Primjena eritropoetina nije indicirana, budući da terapija koja je usmjerena na primarni tumor obično rezultira suzbijanjem anemije (Chun, 2010.).
Hemolitička anemija
Nastaje kada destrukcija eritrocita nadjača njihovu produkciju, a može biti nasljedna ili stečena. Prema mjestu destrukcije eritrocita dijelimo je na intravaskularnu i ekstravaskularnu.
Ekstravaskularna hemoliza odvija se u stanicama monocitno-makrofagnog sustava slezene, koštane srži, jetara i limfnih čvorova te rezultira pojačanom sintezom nekonjugiranog bilirubina u krvnoj plazmi te konjugiranog bilirubina u jetrima i nastanka bilirubinemije i bilirubinurije. Intravaskularnu hemolizu odlikuje obilno otpuštanje hemoglobina u plazmu što prouzroči hemoglobinemiju, a posljedično tome i hemoglobinuriju.
Oštećenja organa i tkiva bez obzira na uzrok hemolize, nastaju zbog hipoksije te toksičnog djelovanja bilirubina i hemoglobina, prije svega na tubularni epitel bubrega (Valli, 2007.).
Od stečenih anemija u pasa se najčešće javlja (60%-75% slučajeva) imunosna hemolitička anemija (IMHA). IMHA se može javiti kao primarna bolest ili kao sekundarna reakcija na novotvorine, infekcije, lijekove i cjepiva (Fry i McGavin, 2012.). Tijelo ne prepoznaje vlastite eritrocite, stvara protutijela pa ih makrofagi uništavaju. Protutijela na membranama tumorskih stanica unakrsno reagiraju s eritrocitima. Najčešće je povezana s tumorima hematopoetskog i limfopoetskog tkiva, npr. limfom i multipli mijelom (Henry, 2010.).
Klinički znaci kod imunosne hemolitičke anemije su: letargija, slabost, tahikardija, bljedilo sluznica, ikterus, hepatosplenomegalija, hemoglobinurija i anoreksija (Chun, 2010.). Dijagnostički pokazatelji su pozitivan Coombsov test i test aglutinacije, sferocitoza i regenerativna anemija (osim u slučajevima kada je imunološko oštećenje na razini koštane srži – neregenerativna anemija). U krvnom serumu prisutno je povećanje bilirubina (nekonjugiranog). Liječenje se provodi korištenjem imunosupresivnih lijekova: prednizon ili prednizolon u kombinaciji s azatioprinom, ciklofosfamidom ili ciklosporinom (Finora, 2003.).
Anemija prouzročena kroničnim bolestima
Anemija koja se javlja prouzročena kroničnim bolestima rijetko uzrokuje znatnu smrtnost. Može biti blaga do umjerena, regenerativna, normokromna i normocitna. Posredovana je citokinima koje proizvode upalne stanice. Kako primarna bolest napreduje dolazi do smanjenog metabolizma i skladištenja željeza. Ukoliko se tome pridoda smanjeni životni vijek eritrocita kao i smanjena regenerativna sposobnost koštane srži, odnosno smanjeni potencijalni odgovor koštane srži, sve to, doprinijet će razvoju anemije. Liječenje se svodi na liječenje primarne bolesti (Finora, 2003.).
Anemija zbog krvarenja
Krvarenje koje se dovodi u vezu s paraneoplastičnim sindromom, mora biti udaljeno od primarnog tumora.
Izvor gubitka krvi može biti poznat kao što je npr. hemangiosarkom kod krvarenja u prsnoj i trbušnoj šupljini.
Gubitak krvi može biti manje očit, kao što su gubitak krvi u mokraćnom ili gastrointestinalnom traktu (Morris, 2008.). Anemija zbog krvarenja je najčešće hipokromna i mikrocitna, na početku bolesti regenerativna ili kasnije, neregenerativna. Liječenje se svodi na liječenje primarne bolesti (Finora, 2003.).
Ostali manje uobičajeni uzroci anemije u pasa su neregenerativne anemije povezane s kroničnom kemoterapijom.
Ovakva anemija je blaga i supklinička, a potrebno je nekoliko mjeseci da bi se razvila. Serijska pretraga kompletne krvne slike prije svakog davanja kemoterapije kliničaru će omogućiti da uoči eventualni postupni pad koncentracije eritrocita (Gould, 2003.).
Drugi, manje česti uzroci anemije su mijeloftiza i aplazija eritrocita (Finora, 2003.). Mijeloftiza nastaje zbog infiltracije koštane srži koja dovodi do smanjene proizvodnje eritrocita te posljedično tome do anemije. Mijeloftiza udružena s limfomom i različitim leukemijama može biti glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta u pacijenata. Multipli mijelom i maligna histiocitoza isto tako mogu dovesti do anemije putem infiltracije koštane srži. Terapija ovakvih pasa mora biti usmjerena na očuvanje preostalih nezrelih oblika eritrocita. Kemoterapeutik koji se koristi za liječenje limfoma i limfocitne leukemije je L-asparginaza koja ne dovodi do negativnih utjecaja na normalne prekursore unutar koštane srži (Henry, 2010.). Budući da eritrociti cirkuliraju dulje od ostalih krvnih stanica, životinje s mijeloftizičnom anemijom uglavnom imaju i po život opasne druge citopenije. Dugoročne prognoze za životinje s mijeloftizom su nepovoljne, a nju je teško suzbiti (Chun, 2010.). Do aplazije eritrocita dolazi zbog njihove smanjene proizvodnje u koštanoj srži. Hipoplazija koštane srži rijetko nastaje, a jedan od uzroka je hiperestrogenizam. Tumori Sertolijevih stanica u muškog i tumori granuloza stanica u ženske jedinke psa povezani su s hiperestrogenizmom, a anemija je često značajan simptom. Terapija izbora je kirurško otklanjanje tumora. Psima sa suprimiranom koštanom srži daju se antibiotici širokog spektra i transfuzija pune krvi. Prognoza za oporavak koštane srži je najčešće loša. Ukoliko se pacijent i oporavi, mogu proći tjedni/mjeseci dok se krvna slika ne normalizira (Chun, 2010.).
Policitemija
Relativna policitemija može nastati zbog hemokoncentracije uslijed dehidracije, kontrakcije slezene i hipovolemije. Obilježava je povećana vrijednost hematokrita dok se apsolutna masa eritrocita ne povećava (Chun, 2010.). Apsolutnu policitemiju karakterizira povećana masa eritrocita kao rezultat hipoksije tkiva, povećane proizvodnje eritropoetina ili mijeloproliferativnog poremećaja (Morris, 2008.).
Policitemija je rijedak paraneoplastični sindrom. U pasa je najčešće zabilježena kod tumora bubrega, a može se javiti i kod limfoma, tumora jetara, schwannoma, nazalnog fibrosarkoma i transmisivnog veneričnog tumora. Kod sekundarne paraneoplastične policitemije povećana je proizvodnja eritrocita kao odgovor na povećanu razinu eritropoetina (Henry, 2010.).
Hormon eritropoetin je glavni humoralni regulator eritropoeze. On se veže na specifične receptore stanica i stimulira proliferaciju i diferencijaciju eritroidnih prekusorskih stanica. Isto se tako može vezati i na nehematopoetska tkiva i tako izražavati svoj učinak. Proizvodi se prije svega u bubrezima, a u manjoj količini i u jetrima i mozgu. Njegova je koncentracija u plazmi u obrnutom srazmjeru s koncentracijom kisika u plazmi. Eritropoetin može biti proizveden od ektopičnog tkiva tumora ili se može proizvesti u suvišku od strane bubrega uslijed njegove hipoksije (Henry, 2010.). Patogeneza apsolutne policitemije inducirane prekomjernom proizvodnjom eritropoetina od strane tumorskog tkiva nije u potpunosti razjašnjena. Postoje dvije teorije o njenom nastanku. Prva je da tumorsko tkivo bubrega samostalno proizvodi i izlučuje eritropoetin. Druga, alternativna, je da tumor izaziva hipoksiju tkiva putem kompresije normalnog bubrežnog parenhima, oštećenjem bubrežnog protoka krvi ili oboje, do te mjere da normalne stanice povećavaju proizvodnju eritropoetina (Bennet, 2004.).
Klinički nalaz policitemije očituje se eritemom sluznice, polidipsijom i neurološkim znacima poput dezorijentiranosti, ataksije i konvulzije uslijed hipervolemije i hiperviskoznosti (Henry, 2010.).
Policitemija se lako uočava u krvnoj slici, ali je svakako potrebno otkriti uzrok, jer se terapija ovisno o njemu razlikuje.
Dijagnostička procjena treba uključivati kompletnu krvnu sliku i biokemijski profil kako bi se razlikovala apsolutna od relativne policitemije, zatim, pretragu plinova iz arterijske krvi, rentgen prsne šupljine i ultrazvuk trbušne šupljine. Potrebno je odrediti razinu eritropoetina, a biopsijom koštane srži se ne može razlikovati primarna od sekundarne policitemije (Couto, 2003.).
Relativna policitemija iziskuje rehidraciju. Kod apsolutne policitemije s hematokritom višim od 65% indicirana je terapijska flebotomija i povećanje volumena krvi izotoničnom otopinom. Ukoliko je potrebno ovaj postupak se može ponavljati svaka 2-4 tjedna. U slučaju apsolutne policitemije, terapija s hidroksiureom u terapijskim dozama može održati masu eritrocita oko normale (Chun, 2010.).
Neutrofilna leukocitoza
Etiologija je povezana s tumorskom proizvodnjom GM-CSF (engl. GranulocyteMacrophage Colony Stimulating Factor) stimulirajućeg čimbenika granulocitno makrofagnih kolonija u pasa.
Paraneoplastična neutrofilna leukocitoza je obično slučajan nalaz i neovisna je o kliničkim znacima, a suzbija se uspješnim liječenjem osnovnog tumora(He nry, 2010.).
Eozinofilija
Trombocitopenija
Mehanizmi koji dovode do trombocitopenije su povećana potrošnja trombocita, njihovo uništenje i smanjena proizvodnja. Do povećane potrošnje trombocita dolazi kod tumora koji izazivaju krvarenje kao što je hemangiosarkom ili kod koagulopatija kao što DIK koja se javlja kod metastatskog hemangiosarkoma. Kao i kod anemije, imunološki posredovano uništavanje trombocita može se vidjeti kod limfoma ili multiplog mijeloma. Smanjena proizvodnja trombocita može biti posljedica mijeloftize zbog maligne infiltracije koštane srži (Argyle i Renwick, 2009.).
Klinički znaci obično nisu vidljivi dok vrijednost trombocita ne padne ispod 30 000/μL. Kada se to dogodi ili ako je trombocitopenija popraćena diseminiranom intravaskularnom koagulacijom, klinički nalaz može uključivati petehije i krvarenje (Henry, 2010.).
Liječenje ovisi o težini i uzroku trombocitopenije. Prije operativnog zahvata odstranjivanja tumora indicirano je dati svježu punu krv. Imunološki posredovana trombocitopenija (engl. immune-mediated thrombocytopenia – ITP) zahtijeva primjenu imunosupresivnih doza kortikosteroida uz kemoterapiju (Henry, 2010.).
Trombocitoza
Trombocitna hiperagregabilnost i hiperkoagulabilnost
Mehanizam nastanka trombocitne hiperagregabilnosti uključuje: povećanje faktora koji dovode do serumske aglutinacije trombocita, promjene u membranskom sastavu lipida te povećanje broja novonastalih trombocita koji imaju veću aktivnost. U nedavnoj studiji koja je obuhvatila 36 pasa s različitim malignitetima, u 50% ih je utvrđena hiperkoagulabilnost na osnovu tkivnog faktora (engl. Tissue factor – TF), određenog TF – aktiviranom tromboelastografijom, dok je u 17% pasa utvrđena je hipokoagulabilnost (Henry, 2010.).
Kliničko značenje trombocitne hiperagregabilnosti i hiperkoagulabilnosti je u tome što može pogodovati razvoju tromboze i metastatskom širenju bolesti. Tromboembolija je uobičajena komplikacija kod ljudi oboljelih od malignih bolesti, dok se u malih životinja javlja znatno rjeđe (Argyle i Renwick, 2009.).
Metastaziranje malignih bolesti je uzrok smrti mnogih životinja i ljudi. Svaki metastatski korak uključuje međudjelovanje tumorskih stanica i stanica domaćina.
Trombociti mogu pomoći tumorskim stanicama u procesu širenja na nekoliko načina: mogu produljiti preživljavanje stanica koje oslobađaju kemijske glasnike kao što je trombocitni faktor rasta, a mogu onemogućiti imunološko razaranje tumora te ograditi tumorske stanice unutar kapilara (McNeil i sur., 1997.).
Mehanizam koji prouzroči trombocitnu hiperagregabilnost nije poznat. Postoji mnogo objašnjenja za ovakva opažanja.
Jedna od mogućnosti je povećanje serumskih faktora koji induciraju agregaciju trombocita. Druga mogućnost je da nastaju promjene u lipidnom sastavu u staničnoj membrani, a dokazano je i da novonastali, mladi trombociti pokazuju povećanu aktivnost u usporedbi sa starijim trombocitima. Skraćeni trombocitni životni vijek je dokumentiran u pasa s različitim malignim bolestima. Nije jasno je li trombocitna hiperfunkcija rezultat tumorskih derivatnih produkata ili je nastala neizravno zbog sekundarnih promjena induciranih neoplazmama (McNeil i sur., 1997.). Primjena antitrombocitnih lijekova u terapiji je dala različite rezultate (Henry, 2010.).
Diseminirana intravaskularna koagulacija
Do razvoja DIK-a obično dolazi nakon dodira tkivnog faktora s krvlju. Sindrom je obilježen masivnom proizvodnjom trombina i plazmina, što prouzroči potrošnju trombocita, koagulacijskih čimbenika i inhibitora te sekundarno hiperfi brinolizu. Dakle, DIK pokazuje difuznu mikrotrombozu i tendenciju krvarenjima (Levi i Cate, 1999.).
DIK nije bolest, već sekundarni poremećaj, koji je često dijagnosticiran kod pasa s malignim tumorima, pankreatitisom, sepsom, pri imunološki posredovanoj hemolitičkoj anemiji, hepatitisom, kao i kod toplinskog udara i trauma. Ipak, najčešći uzroci DIK-a u pasa su upravo, maligni tumori (Maruyama i sur., 2004.).
Istraživanje koje su proveli Maruyama i sur. (2004.) na 208 pasa s malignim tumorom pokazalo je učestalost DIK-a od 9,6%. Incidencija pojave DIK-a u pasa s hemangiosarkomom, karcinomom mliječne žlijezde i adenokarcinomom pluća bila je znatno viša nego u pasa s drugim malignim tumorima. Morris (2008.b) je u svom istraživanju naveo da čak 83% pasa s malignim tumorima ima razne poremećaje u koagulaciji krvi.
Zanimljivo je da je učestalost DIK-a u pasa s malignim bolestima veća nego kod ljudi. Jedan od mogućih razloga je da aktivnost nekih faktora koagulacije može biti znatno veća u pasa nego od onih u ljudi (Maruyama i sur., 2004.).
DIK može biti akutnog ili kroničnog oblika. Postoje tri faze: prva je faza razdoblje aktiviranja u kojem dobro djeluje sustav kompenzacije. Ovu fazu je teško dijagnosticirati, ali je u slučaju pravovremene terapije prognoza povoljna. Druga je faza kliničke manifestacije, dekompenzacije te se obično radi o akutnom obliku DIK-a.
Treća je faza odgođene hiperfibrinolize u kojoj je prisutna hiperaktivacija kompenzacijskog sustava (Vlašin i sur., 2004.).
Dijagnoza DIK-a se postavlja kliničkim pregledom i laboratorijskim pretragama. Laboratorijske pretrage krvi kod hemostatskih promjena pokazuju nizak broj trombocita, produljeno protrombinsko vrijeme (PV), produljeno aktivirano parcijalno protrombinsko vrijeme (APPV), nisku koncentraciju fibrinogena u plazmi, nisku aktivnost plazma antitrombina III (AT III) kao i visoku koncentraciju razgradnih proizvoda fibrinogena (FDP) (Couto, 2009.). U hemogramu se preporuča tražiti znake hemolitičke anemije, hemoglobinemije (prouzročena intravaskularnom hemolizom), fragmentacije eritrocita ili shistocita, trombocitopenije, neutrofilije i rijetko neutropenije.
Biokemijske pretrage seruma mogu pokazati hiperbilirubinemiju, hiperfosfatemiju, povećanu razinu jetrenih enzima (zbog hipoksemije ili jetrenih mikroembolija), smanjenu ukupnu koncentraciju CO2 (metabolička acidoza). Pretraga urina može pokazivati hemoglobinuriju, bilirubinuriju te povremeno proteinurije i cilindruriju (Couto, 2009.).
U pasa s malignim bolestima najčešće se javlja kronični oblik DIK-a. Pri tome obično nema spontanog krvarenja, ali su svi testovi zgrušavanja krvi produljeni, a koncentracija fi rinogena i trobocita je smanjena.
Nakon uspostavljene dijagnoze potrebno je hitno pristupiti liječenju i proaktivno pokušati eliminirati početni uzrok.
Intravaskularnu koagulaciju moguće je prekinuti davanjem heparina, aspirina, krvi ili krvnih produkata koji će pružiti izvor antitrombina (Couto, 2003.). Davanje heparina je terapijski dvojbeno, jer povećava rizik od krvarenja. Ukoliko je ipak potrebno primijeniti heparin onda su niskomolekularne frakcije možda prikladniji izbor, jer visoko molekularna frakcija standardnog heparina ima proagregatni učinak (Vlašin, 2004.). Potrebno je održavati perfuziju parenhimskih organa, pokretanjem agresivne tekućinske terapije, zatim, spriječiti sekundarne komplikacije održavanjem oksigenacije, vrjednovanjem acidobaznog statusa i njegovim ispravljanjem ukoliko je potrebno, ispravljanjem mogućih srčanih aritmija te davanjem antibiotika (Couto, 2009.).
Hiperglobulinemija
Većina životinja s multiplim mijelomom ima IgG ili IgA monoklonsku gamopatiju, a klinički se znaci odnose na djelovanje suviška globulina u cirkulaciji (Chun, 2010.). Klinički znaci su nespecifični. Organizam nema koristi od monoklonskih imunoglobulina, a proizvodnja normalnih imunoglobulina može biti smanjena što će dovesti do čestih infekcija. Može nastupiti hiperviskonzni sindrom kao posljedica hiperproteinemije.
Povećan perfuzijski tlak i hipervolemija povećavaju srčano opterećene i prouzroče kardiomegaliju. Klinički znaci zbog loše perfuzije mogu uključivati zatajenje srca i bubrega, očne te neurološke poremećaje kao što su pospanost, demencija i ataksija. Javlja se tendencija krvarenjima zbog smanjenog prianjanja trombocita na oštećenu površinu endotela. Ona su posljedica smanjene adhezije trombocita zbog oblaganja trombocita imunoglobilinima i miješanjem s normalnim faktorima zgrušavanja krvi kao i njihove potrošnje uslijed više epizoda krvarenja (Chun, 2010.).
Dijagnoza se postavlja testom elektroforeze bjelančevina u serumu i urinu.
Uspješno liječenje životinje s paraneoplastičnom hiperglobulinemijom oslanja se na uklanjanje temeljnog tumora te često uz to i primjenu kemoterapije. U pasa kod kojih je prisutna serumska hiperviskoznost potrebno je primijeniti plazmaferezu, kako bi se smanjila koncentracija paraproteina (Henry, 2010.).
Kožni paraneoplastični sindromi
Superficijalni nekrolitički dermatitis
Superficijalni nekrolitički dermatitis, kao paraneoplastičan sindrom je izuzetno rijedak u pasa (Mircean i sur., 2009.).
Patogeneza ove dermatopatije kod pasa kao ni kod ljudi nije poznata. Smatra se da hiperglukagonemija rezultira kontinuiranom glukoneogenezom. Isto je tako predloženo mišljenje da je glukagon, uključen u katabolizam aminokiselina i kroničnu povišenost hormona što se može vidjeti kod glukagonomona. Sve to može biti direktan uzrok hipoamnioacidemiji koja može dovesti do proteinskog epidermalnog osiromašenja i posljedično do nekrolize keratinocita (Mircean i sur, 2009.).
U pasa se obično prvo pojave dermatološke promjene. Kutane lezije karakterizira eritem, kruste, erozije, eksudacije, alopecije bez pruritisa i ulceracije. Krustozne promjene se mogu vidjeti na mukokutanim spojevima (usne, kapci, nos, anus i spolni organi) kao i na točkama pritiska (laktovi, stopala, trbuh i aksila) (Gross i sur., 1993.). Šape su zadebljane i na njima su prisutne kruste i fisure.
Lezije su obično bolne i sekundarno inficirane bakterijama i gljivicama. Klinički simptomi su nespecifični i pojavljuju se kasnije. Životinja je lošeg općeg stanja, gubi na težini, javlja se letargija, anoreksija, vrućica, žutica, poliurija, polidipsija i polifagija (Muller i sur., 2011.).
Dijagnoza se temelji na dermatološkim, a ponekad i na kliničkim simptomima. Potrebno je napraviti biopsiju kože, ultrazvuk i biopsiju gušterače, hematološke i biokemijske pretrage krvi (McEwen, 1994.).
Specifična terapija za paraneoplastični SND ne postoji. Zasniva se na liječenju lezija kože i sprječavanje sekundarnih infekcija. Poželjno je davanje aminokiselina (npr. žutanjak ili aminokiselinski drip), esencijalnih masnih kiselina i cinka (Zn-glukonat). Kod pasa s glukagonomom bez metastaza kirurško liječenje je metoda izbora: lezije kože se povlače tjedan dana nakon operacije, a potpuno zacjeljuju nakon 45 dana (Muller i sur., 2011.).
Nodularna dermatofibroza
Nodularna dermatofibroza je paraneoplastični sindrom koji uključuje multiple kožne čvoriće. Javlja se u pasa s bilateralnim adenokarcinomom bubrega. Prvi je put zabilježena kod njemačkog ovčara, a kasnije i u zlatnog retrivera. Da bi oboljeli, psi s ovim tumorom imaju genetske predispozicije. Genetske studije su lokalizirale mutacije na Hogg-Dube lokusu na petom kromosomu u njemačkog ovčara. Javlja se u starijih pasa neovisno o spolu. Čvorići mogu biti prisutni nekoliko mjeseci ili čak godina (3-5 godina) prije nego što se stanje dijagnosticira (Muller i sur., 2011.).
Veza između kožnih čvorića i adenokarcinoma bubrega nije u potpunosti razjašnjena. Teško je ustvrditi javljaju li se istovremeno ili jedan prethodi drugom.
Postoji mogućnost da se javljaju samostalno, neovisno jedan o drugom, ali preko istog nasljednog mehanizma (Turek, 2003.). Druga teorija je da izlučivanje različitih čimbenika rasta od strane tumora (TGF-α i TGF-β), može unaprijediti sintezu kolagena i posljedično paraneoplastični sindrom (Muller i sur., 2011.).
Dermatološki znaci su prisutni u vidu papula i nodula na udovima (karpalnom, tarzalnom, metkarpalnom i metatarzalnom dijelu kao i na području oko prstiju i jastučića) i glavi, a rjeđe na leđima.
Nodule mogu biti dermalne ili subkutane; veličine su u promjeru od 0,5-5 cm, čvrste su, bezbolne i nepomične na podlozi, a nekada su bez dlake, hiperpigmentirane i ulcerirane. Mogu se javiti u nakupinama i od 10 do 50 komada na području oko prstiju i jastučića, zbog čega se javlja bolnost i hromost (Muller i sur., 2011.). Nodule su građene od dobro diferenciranog i gusto raspoređenog kolagena.
Klinički simptomi su povezani sa sekundarnom insuficijencijom bubrega, koja se može razviti mnogo kasnije, a ponekad i godinama nakon nastanka čvorića. Može se javiti depresija, mršavljenje, letargija, dehidracija, poliurija, polidipsija i povraćanje. Palpacija abdomena može otkriti jednu ili dvije velike mase.
Dijagnoza se temelji na dermatološkim i eventualno drugim kliničkim simptomima znacima, uzimajući u obzir gensku predispoziciju kod njemačkog ovčara. Preporuča se biopsija kože i ultrazvuk bubrega. Liječenje nije specifično.
Noduli koji su ulcerirani ili smetaju (npr. pri hodu) mogu se resecirati bez kasnijeg recidiva.
Prognoza je dosta loša i ovisi o osnovnoj bolesti. Nove spoznaje o genetskoj povezanosti s ovim poremećajem mogu pomoći u iskorjenjivanju ove bolesti izdvajanjem bolesnih životinja iz uzgoja (Henry, 2010.).
Sažetak
K ako broj veterinarskih pacijenata, pogotovo pasa, koji boluju od malignih bolesti, raste, životni vijek se produžuje, a zahtjevi vlasnika za liječenjem izjednačuju onima u humanoj praksi, istraživanja usmjerena na prepoznavanje i liječenje malignih bolesti u veterinarskoj medicini imaju sve veće značenje. Uz poremećaje izazvane direktnim bujanjem i prorastanjem tkiva, maligne bolesti bitno određuju i paraneoplastični znaci, odnosno znaci povezani na udaljene učinke tumora. U načelu ti su učinci posljedica tumorskog izlučivanja hormona, peptida ili citokina te imunološke međureaktivnosti između malignog i normalnog tkiva. Paraneoplastični znaci obuhvaćeni su u više točno definiranih sindroma od kojih su najznačajniji hematološki (anemija, policitemija, neutrofilna leukocitoza, trombocitopenija, koagulopatije, diseminirana intravaskularna koagulacija, hiperglobulinemija), endokrinološki (hiperkalcemija, hipoglikemija, hiperestrogenizam, sindrom ektopičnog stvaranja adrenokortikotropnog hormona, sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona), kožni (superficijalni nekrolitički dermatitis, nodularna dermatofibroza), gastrointestinalni (tumorska kaheksija, gastrointestinalne ulceracije), bubrežni (glomerulonefritis i nefropatije) i neurološki (mijastenija gravis, periferne neuropatije) paraneoplastični sindrom te hipertrofična osteopatija i groznica. Nekada se mogu pojaviti tjednima i mjesecima prije nego što se klinički dijagnosticira maligna bolest. Prepoznavanje određenog paraneoplastičnog sindroma je značajno, jer primijećeni poremećaj može biti prvi znak određene vrste tumora te se na taj način može olakšati rano utvrđivanje dijagnoze i postavljanje terapije. Pomaže nam u praćenju odgovora organizma na primijenjenu terapiju, a to nam omogućava procjenu rekurentnosti ili progresije maligne bolesti. Utvrđivanje paraneoplastičnog sindroma može promijeniti klinički pristup u dijagnostici i liječenju. Paraneoplastični sindromi često prouzroče znatan morbiditet, koji je značajniji od morbiditeta prouzročenog direktnim rastom i invazijom primarnog tumora. Suvremeni medicinski postupci rezultirali su boljim razumijevanjem, preciznijom dijagnostikom i uspješnijim liječenjem paraneoplastičnih sindroma u pasa.
Unaprjeđenje prepoznavanja i liječenja paraneoplastičnih poremećaja ima znatan utjecaj na klinički ishod malignih bolesti, od ranije dijagnoze preko češće primjene specifične ciljane terapije do poboljšanja kvalitete te produljenja života. Zaključno treba naglasiti da je kontrola primarnog tumora najbolje rješenje u suzbijanju paraneoplastičnih sindroma. Često je, da bi to bilo moguće, potrebno stabilizirati pacijenta potpornom terapijom koja ovisi o kliničkom stanju pacijenta (infuzija, transfuzija, antibiotici i dr.).
Ključne riječi: paraneoplastični sindrom, pas
Literatura [… prikaži]
Paraneoplastic Syndrome in Dogs – (Part I.)
Sonja KOZMA, DVM, Croatia; Martina CRNOGAJ, DVM, PhD, Senior Assistant, Nada KUČER, DVM, PhD, Associate Professor, Faculty of Veterinary Medicine, University of Zagreb, Croatia
A s the number of veterinary patients, especially dogs, suffering from malignant disease grows and owners demand human-care quality for their pets, research on the identification and treatment of malignant diseases in veterinary medicine is growing in importance. Malignant diseases are not only connected with the direct thickening and ingrowth of tissue, but also with paraneoplastic syndromes, i.e. the remote eff ects of tumors. In general, these are caused by hormones, peptides, and cytokines secreted by tumors or immune cross-reactivity between malignant and normal tissue. Paraneoplastic syndromes can be divided into several well-defined categories, the most important being: hematological (anemia, polycythemia, neutrophilic leukocytosis, thrombocytopenia, coagulopathy, disseminated intravascular coagulation, hyperglobulinemia), endocrine (hypercalcemia, hypoglycemia, hyperestrogenism, ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion), mucocutaneous (superficial necrolytic dermatitis, nodular dermatofi brosis), gastrointestinal (cancer cachexia, gastrointestinal ulcers), renal (glomerulonephritis and nephropathy) and neurological paraneoplastic syndrome (myasthenia gravis, peripheral neuropathy), as well as hypertrophic osteopathy and fever. Sometimes, these can occur weeks or months before clinically diagnosed malignancy. Identifying a specific paraneoplastic syndrome is of great significance, since the observed disorder can be the first sign of certain types of tumors, and thus may facilitate early diagnosis and identification as well as proper therapy. It is also useful for monitoring the response to therapy, which allows us to estimate the recurrence or progression of malignancies. Identification of paraneoplastic syndrome may alter the clinical approach to diagnosis and treatment.
Paraneoplastic syndromes often cause considerable morbidity, which is more important than morbidity caused by the direct invasion and growth of the primary tumor. All these syndromes significantly affect the presentation, clinical course, and available treatment for the primary malignancies that they are related to. Recent diagnostic and therapeutic advances in the identification and treatment of paraneoplastic disorders have had a great impact on the clinical outcome of malignant diseases, ranging from earlier cancer diagnosis, to improved quality of life and extended life expectancy. In conclusion, it should be noted that the control of the primary tumor is the best solution for repressing paraneoplastic syndromes. Often, to make this possible it is necessary to stabilize the patient with supportive therapy, which depends on the clinical condition of the patient (infusions, transfusions, antibiotics, etc.).
Key words: Paraneoplastic syndrome, Dog