Paraneoplastični sindrom u pasa – 2. dio

1. dio

Sonja Kozma, Martina Crnogaj* i Nada Kučer

---

Sonja KOZMA, dr. med. vet., Hrvatska; dr. sc. Martina CRNOGAJ*, dr. med. vet., viša asistentica (dopisni autor, e-mail: martina.crnogaj@vef.hr), dr. sc. Nada KUČER, dr. med. vet., izvanredna profesorica, Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Hrvatska

▲

Endokrinološki paraneoplastični sindromi

---

Hiperkalcemija

Hiperkalcemija se u sklopu para­ neoplastičnog sindroma uočava s takvom učestalošću (čak u dvije trećine pasa s dijagnosticiranim neoplazijama) da, gledano diferencijalno-dijagnostički, kod kliničkog nalaza hiperkalcemije, treba prvo isključiti neoplastične bolesti.
Prisutna je kod limfoma, karcinoma analnih žlijezda, multiplog mijeloma, timoma, osteosarkoma, karcinoma mliječne žlijezde, karcinoma paraštitne žlijezde, ali i kod mnogih drugih vrsta tumora i njihovih metastaza. Incidencija njene pojave u veterinarsko-onkoloških pacijenata nije u potpunosti istražena (Reif, 2013.). Smatra se da je najčešća u pasa s limfomom (10%-35%), zatim kod adenokarcinoma paraanalnih žlijezda (više od 25%), dok kod mijeloma iznosi 10%. Ostali uzroci hiperkalcemije (Tabela 1), koje je potrebno isključiti su: kronično zatajenje bubrega, otrovanje vitaminom D, hipoadrenokorticizam i granulomatozne bolesti (Bergman, 2013.).

Paratireoidne žlijezde preko paratireoidnog hormona (PTH), reguliraju nivo serumskog kalcija i metabolizam u kostima. Povratno, koncentracija kalcija u serumu regulira sekreciju PTH. Tako, visoka koncentracija kalcija u serumu suprimira sekreciju PTH, dok je niska stimulira. Promjene u koncentraciji kalcija se registriraju u nekoliko sekundi preko kalcij-osjetljivog receptora na stanicama žlijezde.
Efekti PTH na metabolizam kalcija djeluju preko specifičnih receptora za paratireoidni hormon (tip 1 receptora) (Kubota i sur., 2002.). Ciljni organi za PTH su: kosti, bubrezi i crijeva. Homolog paratireoidnog hormona je oslobađajući petptid za paratireoidni hormon PTHrP (engl. parathormone related peptid) koji se sintetizira u hrskavici i mnogim drugim tkivima, ali njegova sekrecija nije regulirana koncentracijom kalcija.
Ovaj peptid se veže i za tip 1 receptore i ostvaruje iste efekte kao i sam PTH (Bergman, 2013.).

Proizvodnja PTHrP odvija se i u normalnim tkivima te ima fiziološku funkciju u metaboličkim procesima. Izlučuje se u malim količinama. Protein se brzo raspada, prelazi u neaktivan oblik u krvi i izlučuje se putem bubrega. Psi sa zatajenjem bubrega mogu imati povišene razine neaktivnog PTHrP. Međutim, mjerljive količine aktivnog PTHrP u serumu mogu se naći samo u pasa sa zloćudnim tumorima. Ipak, cirkulatorni PTHrP ne prouzroči uvijek malignu hiperkalcemiju. Njen razvoj će ovisiti o tipu tumora kao i o količini proizvedenog PTHrP.
PTHrP nam može poslužiti kao marker za rane faze malignosti u veterinarskoj medicini (Anderson i sur., 1999.)

Kod adenokarcinoma analnih žlijezda u pasa postoji linearna korelacija između serumskog kalcija i koncentrcije PTHrP.
Stoga, PTHrP ima središnje mjesto u etiologiji maligne hiperkalcemije kod ove bolesti. Slična korelacija nije dokazana kod pasa s limfomom, što bi značilo da proizvodnja PTHrP nije jedini mehanizam u nastanku maligne hiperkalcemije kod ove neoplazije. Kod pasa s limfomom u kranijalnom medijastinumu, postoji veća vjerojatnost da će se razviti maligna hiperkalcemija, nego kod pasa s drugim anatomskim i imunofenotipskim oblicima bolesti (Henry, 2010.).

Mehanizmi razvoja paraneoplastične hiperkalcemije u pasa su složeni.
Postoje dva glavna mehanizma. Prvi je, humoralna hiperkalcemija. Tumorsko tkivo udaljeno od kosti producira jedan ili više faktora koji stimuliraju osteoklastnu resorpciju. PTHrP je najznačajniji od njih, jer je najdosljednija značajka humoralne hiperkalcemije. Imunološki je dokazana prisutnost ekstracelularnih kalcij-senzornih receptora koji reguliraju sekreciju PTHrP kako na zdravim, tako i na maligno alteriranim stanicama.
Vezujući se za PTH receptore u kostima i bubrezima, PTHrP prouzroči pojačanu resorpciju kosti i njeno smanjeno formiranje. To se događa na način da ovaj peptid aktivira osteoklaste i stimulira osteoklastnu resorpciju te oslobađanje kalcija u krvotok. Daljnji patofiziološki slijed obuhvaća povećanu apsorpciju kalcija u crijevima te njegovu povećanu renalnu tubularnu reapsorpciju, pojačanu fosfaturiju i povišenje urinarnog nivoa cikličkog adenozin-monofosfata (cAMP).
PTH i PTHrP isto tako mogu povećati proizvodnju receptorskog aktivatora NF-kB (RANK) ligand i smanjiti proizvodnju osteoprotegrina (OPG) što će dovesti do povećanja broja i aktivnosti osteoklasta, a posljedično i do povećane koštane resorpcije. Različiti faktori rasta, citokini i hormoni su uključeni u RANKL/OPG sustav. Među njima su interleukin β-1 (IL-1 β), faktor nekroze tumora (TNF-α) i transformirajući faktor rasta β (TGF-β). Drugi mehanizam je lokalna osteolitička hiperkalcemija. Tumorske stanice invadiraju kost i koštanu srž te lokalno proizvode aktivirajuće faktore za resorpciju kosti. Najčešće se javlja kod limfoma i multiplog mijeloma (Foley i sur., 2000.).

Serumski kalcij (Ca) je prisutan u tri frakcije. Jedan je dio vezan za proteine (40%), drugi je u ioniziranom obliku (50%), treći je kompleksiran anion (10%) kao što su: fosfati, citrati, laktati, sulfati ili bikarbonati. Jedino je kalcij u ioniziranom obliku biološki aktivan i izravno utječe na paratireoidni hormon (PTH) i vitamin D.
Ionizirani kalcij (iCa) sudjeluje u mnogim vitalnim enzimatskim reakcijama te regulira intrastanične i ekstrastanične signalne puteve. Stoga je glavni regulator mnogih staničnih funkcija.
Ionizirani kalcij je biološki aktivan u stvaranju kostiju, živčanoj i mišićnoj aktivnosti, staničnim biokemijskim procesima i koagulaciji krvi. Zbog svoje važnosti njegova koncentracija je strogo regulirana u krvi (Kubota i sur., 2002.).
Čimbenici koji utječu na koncentraciju kalcija u plazmi su kompleksni i uključuju interakciju s drugim kemijskim tvarima, bjelančevinama i hormonima.
Metabolizmi kalcija, fosfora i albumina su međusobno ovisni. Kod pasa kalcij treba biti prilagođen koncentraciji albumina (Bergman, 2013.).

Maligna hiperkalcemija ima direktan učinak na bubrege. Zbog smanjene osjetljivosti distalnih tubula na antidiuretski hormon (ADH) dolazi do poliurije i polidipsije. Smanjen je bubrežni protok krvi i glomerularna filtracija, a time se smanjuje i bubrežna funkcija. Odlaganje kalcija u bubrežnom parenhimu dovodi do mineralizacije bazalne membrane te dolazi do daljnjeg oštećenja bubrega.

Od kliničkih simptoma zabilježeni su: inapetencija ili anoreksija, gubitak težine, poliurija, polidipsija, slabost, povraćanje, bradikardija te neurološki poremećaji (Morris, 2008.).

Kako bi se uspostavila dijagnoza potrebno je izmjeriti ioniziranu koncentraciju kalcija u serumu, jer je on biološki aktivna frakcija. Ukoliko je on u serumu povećan, potrebno je izmjeriti koncentracije fosfora, PTH i PTHrP.
Kod pasa s malignom hiperkalcemijom, povišena je koncentracija ioniziranog kalcija, smanjena je ili normalna vrijednost fosfora (4 mg/dL ili niža), dok je koncentracija PTH smanjena. Ostali dijagnostički postupci uključuju temeljiti klinički pregled s rektalnom pretragom, kompletnu krvnu sliku, biokemijski profil seruma i urina te snimke prsne i trbušne šupljine (Henry, 2010.).

Pristup liječenju u velikoj mjeri ovisi o težini kliničkih znakova i veličini hiperkalcemija.
Terapija maligne hiperkalcemije (Tabela 2) treba biti usmjerena na ponovno uspostavljanje normalne koncentracije kalcija i liječenje osnovnog tumora. Vrijednost kalcija > 18 mg/dL smatra se hitnim stanjem.

Ako su klinički simptomi blagi, terapija s 0,9% NaCl i/v dovoljno će sniziti kalcij dok se ne sanira primarni problem (NaCl povećava glomerularnu filtraciju, povećava izlučivanje kalcija mokraćom te smanjuje reapsorpciju kalcija u bubrezima). Kada su klinički simptomi umjereni potrebno je postići diurezu (proizvodnja urina > 2 mL/kg/sat). Nakon postignute rehidracije može se koristiti diuretik (npr. furosemid) kako bi se spriječila reapsorpcija kalcija putem bubrega. Ostale farmakološke mogućnosti terapije mogu uključivati glukokortikoide (npr. prednizon) koji će smanjiti serumski kalcij (on bi trebao biti rezerviran za pse kod koji je utvrđena dijagnoza maligne bolesti), a u slučaju teških kliničkih simptoma mogu se koristiti i sljedeći lijekovi: kalcitonin, pamidronat i zoledronat (Chun, 2010.).
Hitno liječenje hiperkalcemije je potrebno kako ne bi došlo do trajnog oštećenja bubrega, oštećenja drugih tkiva te neuroloških učinaka (Finora, 2003.).

Hipoglikemija

Hipoglikemija je definirana koncentracijom glukoze u krvi manjom od 3,33 mmol/L. U pasa je najčešće povezana s inzulinomom. Međutim, paraneoplastična se hipoglikemija može javiti i kod ekstrapankreatičnih tumora kao što su: karcinomi i hepatomi jetre, limfomi i plazmocitomi, crijevni tumori glatkog mišićja, lejomiosarkomi, melanomi i hemangiosarkomi (Gra­barević, 2002.). Uzroci hipoglikemije koji nisu neoplastične etiologije su hipoadrenokorticizam, jetrena dis­funkcija, pasminske predispozicije (hipoglikemija lovačkih pasa ili minijaturnih pasmina), sepsa ili umjetna hipoglikemija zbog produljenog skla­dištenja uzoraka krvi prije obrade (Henry, 2010.).

Hipoglikemija se može razviti u brojnih tumora, pretežito u terminalnoj fazi bolesti. Inzulinomi (tumori beta stanica otočića gušterače) izlučuju znatne količine inzulina, kontinuirano, bez obzira na količinu glukoze u krvi.
Stoga je nalaz hipoglikemije i istodobne hiperinzulinemije patognomoničan za ove tumore. Maligna hipoglikemija može biti izazvana izlučivanjem inzulina ili inzulinu sličnih tvari, bilo pojačanom potrošnjom glukoze u velikim količinama kod brzodijelećih tumora, bilo onemogućavanjem jet­rene glukoneogeneze i glikogenolize (Grabarević, 2002.).

Mehanizmi nastajanja maligne hipoglikemije su nejasni, iako postoji nekoliko mogućih opcija koje treba uzeti u obzir:

1. Inzulinom može izlučiti inzulin, u kratkim naletima, što prouzroči široke fluktuacije u razinama inzulina u plazmi.
2. Postoji mogućnost izlučivanja abnormalnog inzulina od strane tumora koji se lako razgrađuje.
3. Inzulinom može osloboditi prekomjerne količine proinzulina, koji pokazuje manju biološku potentnost od odgovarajućih molekula inzulina.
4. Cirkulirajući inzulinu sličan faktor rasta IGF-I i IGF-II (engl. insulin-like growth factor IGF-I, IGF-II) može doprinijeti hipoglikemiji na način da pojačavaju potrošnju glukoze u tkivima domaćina, najčešće, u mezenhimalnim tumorima.

Učestalost malignih tumora beta stanica otočića gušterače je visoka.
Klinički, gotovo svi inzulinomi (> 95%) su maligni. Patološki, karcinomi čine gotovo 60% tumora gušterače beta stanica (Madarame i sur., 2009.).

Rani klinički znaci su neprimjetni i uključuju promjene u ponašanju, polifagiju, poliuriju i polidipsiju. Kasnije su očigledni znaci mišićne fascikulacije, letargije, slabosti, napadaja te kolapsa (Chun, 2010.).

Dijagnozu je lako uspostaviti. Psi mogu imati izrazitu hipoglikemiju < 1,67 mmol/L. Dijagnoza inzulinoma se najčešće postiže putem identifikacije niske razine glukoze u krvi (< 3,33 mmol/L) u isto vrijeme kada je razina inzulina u krvi neprimjereno povišena (> 10 μU/mL).

Terapija izbora za hipoglikemiju prouzročenu inzulinomom je kirurško otklanjanje tumora. Nekad je potrebna intervencija prije same operacije. Ukoliko pas ima znakove neuroglikopenije, liječenje je potrebno započeti s bolusom od 2-10 mL 25% glukoze, lagano kroz 10 minuta i/v. Parenteralna primjena glukoze može rezultirati naglim oslobađanjem inzulina te pogoršanjem kliničkih znakova. Životinje je potrebno hraniti s više malih obroka (hrana bogata mastima, proteinima i složenim ugljikohidratima).
Nakon kirurškog odstranjivanja tumora, hipoglikemiju reguliramo prehrambenim putem ili pomoću lijekova (prednizon, diazoksid, glukagon) (Henry, 2010.).

Hiperestrogenizam

Tumori sjemenika predstavljaju najčešće tumore spolnog sustava pasa.
Oni čine više od 90% svih tumora reproduktivnog sustava.
Tumori sjemenika najčešće se javljaju u starijih pasa, a osobito je sa starošću povezana pojavnost tumora Sertolijevih stanica.
Ovaj tip tumora je najčešći uzrok hiperestrogenizma. Tumori su puno češće lokalizirani u desnom sjemeniku.
Kriptorhidni pas ima oko 13,6 puta veći rizik da bi obolio od seminoma ili tumora Sertolijevih stanica sjemenika od nekriptorhidnog. Dob u kojoj se razvijaju tumori sjemenika u kriptorhidnih životinja je niža nego u životinja koje nisu kriptorhidne (Hayes i Pendergras, 1976.).

Klinički znaci uključuju simetrične alopecije bez svrbeža, hiperpigmentaciju, ginekomastiju, asimetrično povećanje prostate, preputium pendulans te znake feminizacije.

Značajan učinak hiperestrogenizma je supresija koštane srži koja po­kazuje hipocelularnost te rezultira pancitopenijom. Javljaju se pospanost, krvarenja zbog sekundarne trom­bocitopenije, petehije, povraćanje, ano­reksija, groznica i blijede sluznice (Henry, 2010.).

Dijagnoza se temelji na anamnestičkim podatcima, kliničkim simptomima, ultrazvučnom pregledu i kliničko-patološkim nalazima (Chun, 2010.).

Terapija izbora je kirurško otklanjanje tumora.
Psima sa suprimiranom koštanom srži daju se antibiotici širokog spektra i transfuzija pune krvi. Ne postoji učinkovito rješenje za povećanje broja trombocita. Prognoza za oporavak koštane srži je obično loša. Ukoliko se i oporavi, mogu proći tjedni/mjeseci dok se krvna slika ne normalizira (Chun, 2010.).

Sindrom ektopičnog stvaranja adrenokortikotropnog hormona

Zabilježen je u ljudi s različitim malignim bolestima. Ektopično stvaranje adrenokortikotropnog hormona (ACTH) ili tvari nalik njemu kod životinja jako je rijetko. Zabilježena je u jednog psa s neuroendokrinim tumorom u trbuhu, jednog s karcinoidom jetre i kod više njih s primarnim tumorom pluća (Henry, 2010.).

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona

Ovaj sindrom je široko prepoznat u humanoj onkologiji. Međutim, u veterinarsko medicini ne postoji niti jedan prijavljen slučaj. Razlog tome može biti asimptomatska priroda ovog poremećaja.
Stoga, nedostatak prijavljenih slučajeva, može biti zbog neprepoznavanja ovog poremećaja u pogođenih životinja.
Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja ADH karakterizira hiponatrijemija, se­rumski hipoosmolaritet i hiperosmolaritet urina. Klinički simptomi u ljudi odnose se na učinke hiponatrijemije na središnji živčani sustav, a mogu uključivati umor, anoreksiju i napadaje (Henry, 2010.).

Kod pasa s tipičnim laboratorijskim nalazima potrebno je uvijek raz­motriti mogućnost pojave ovog pa­raneoplastičnog sindroma.

Pojavnost ovog sindroma zbog određenog tumora treba razlikovati od iste pojave prouzročene lijekovima.
Vinkristin, ciklofosfamid, cisplatin i morfij su među lijekovima koji se koriste u veterinarskoj onkologiji, a kod ljudi su prepoznati kao mogući uzrok ovog sindroma (Henry, 2010.).

▲

Gastrointestinalni paraneoplastični sindromi

---

Tumorska kaheksija

Čest i jako važan klinički simptom, u životinja oboljelih od malignih bolesti, je duboka neuhranjenost (malnutricija) i gubitak tjelesne težine. Gubitak na tjelesnoj težini uz metaboličke promjene u životinja s malignim bolestima unatoč adekvatnom unosu hrane zove se tumorska kaheksija, dok se unos siromašan nutritivnim vrijednostima zove tumorska anoreksija (Bergman, 2013.). Tumorska kaheksija je kompleksan sindrom koji uključuje gubitak težine i gubitak tjelesne mase sa ili bez anoreksije.
Kaheksija je često i po život opasno stanje u ljudi s karcinomom koja može znatno smanjiti vrijeme preživljavanja. Tumorska kaheksija, u humanoj onkologiji javlja se u oko 40%-90% hospitaliziranih bolesnika. Zabilježena je kao uzrok smrti u 20% ljudi oboljelih od zloćudnih bolesti (Bergman, 2013.). Međutim, ovaj paraneoplastični sindrom u pasa oboljelih od malignih tumora mnogo je rjeđi. Incidencija tumorske kaheksije u veterinarskoj onkologiji nije u potpunosti poznata, ali neki autori procjenjuju da je oko 25% u pasa (Bergman, 2013.).
Tumorska kaheksija se češće javlja u pasa s limfomom (Slika 1) nego u pasa sa solidnim tumorima (Henry, 2010.).

U humanih i veterinarskih onkoloških pacijenata zabilježene su metaboličke promjene udružene s ovim sindromom prije nego što je nastao gubitak na težini (Bergman, 2013.). Metaboličke promjene koje se događaju pri ovom sindromu su kompleksne i proizlaze iz natjecanja između domaćina i tumora za hranjivim tvarima. Pritom se favorizira anaerobni metabolizam zajedno s promijenjenim citokinima, hiperlaktatemijom i promjenama u inzulinskom odgovoru.

Klinički znaci uključuju gubitak težine, smanjenje masne i mišićne mase, često i unatoč dobrom apetitu (Henry, 2010.).

Pozornost treba obratiti na vrstu primarnog tumora ili njegovo liječenje, što može utjecati na unos hrane. Primjeri uključuju oralne iritacije zbog tumora u usnoj šupljini ili primjene terapije kao što su zračenje i kemoterapija. Mučnina i averzija prema hrani nakon kemoterapije može utjecati na apetit. Stimulansi apetita (mirtazapin, ciproheptadin, diazepam, oksazepam) i lijekovi protiv mučnine (maropitant, ondansetron) mogu biti korisni zajedno s prehrambenim promjenama. Osim liječenja osnovne maligne bolesti, potrebna je intenzivna prehrambena potpora koja bi trebala uključivati održavanje visokih kalorijskih vrijednosti enteralnim putem. U jako kahektičnih pacijenata preporuča se hrana bogata mastima (uključujući n-3 masne kiseline) s malo ugljikohidrata (Henry, 2010.).

Gastrointestinalne ulceracije

Gastrointestinalne ulceracije se mogu, sekundarno, pojaviti kod životinja s malignim bolestima zbog neoplastične infiltracije gastrointestinalnog trakta ili zbog oštećenja sluznice prouzročenog zračenjem ili kemoterapijom (Henry, 2010.).

Paraneoplastične gastrointestinalne ulceracije se javljaju neizravno, a rezultat su ulceroznog djelovanja tvari koja se oslobađa iz primarnog tumora. Tako dolazi do tumorske hipersekrecije histamina iz mastocitoma i gastrina iz gastrinoma. Obje tvari se vežu na želučane H₂ receprore, što dovodi do pojačanog izlučivanja želučane kiseline i posljedičnih ulceracija (Bergman, 2013.). Najčešći uzroci paraneoplastične gastrointestinalne ulceracije su mas­tocitni tumori.
Koncentracija histamina je povišena u oko 75% pasa s makroskopskim mastocitomom, a njegovo abnormalno povišenje je nepovoljan prognostički faktor.
Iako su gastrinomi rijetki u pasa, oni mogu prouzročiti paraneoplastične gastrointestinalne ulceracije. Povezani su s vomitusom, letargijom, anoreksijom, krvarenjima i abdominalnom bolnošću.
Ovi simptomi se javljaju i kod ljudi s gastrinomom i zovu se Zollinger-Elison-ov sindrom (Bergman, 2013.).

Dijagnoza se postavlja identifikacijom primarnog tumora, zajedno s vizualnim (unutarnjim) ili laboratorijskim do­kazima.

Terapija je usmjerena na otklanjanje primarnog tumora, obično kirurškim zahvatom. Ulkusi se liječe s inhibitorima protonske pumpe, blokatorima H₂ receptora i antiulkusnim lijekovima (Henry, 2010.).

▲

Bubrežni paraneoplastični sindromi

---

Glomerulonefritis i nefropatije

Značajne bubrežne komplikacije se mogu razviti u humanih i veterinarskih onkoloških pacijenata. Oko 6%-10% ljudi ima znatan glomerulonefritis i gubitak bjelančevina putem urina. Isto tako, 11% ljudi s nefrotičnim sindromom ima istovremeno dijagnosticiran karcinom.
Karcinom pluća i gastrointestinalnog trakta je najčešće povezan s paraneoplastičnim glomerulonefritisom u ljudi. Učestalost glomerulonefritisa u životinja je nepoznata. Zabilježen je u pasa s policitemijom vera i limfocitnom leukemijom (Bergman, 2013.).

Glomerularne bolesti se javljaju kod pasa s tumorima zbog nastanka imunih kompleksa koji se pohranjuju u glomerulima. Zbog toga, neoplazije treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kod pasa koji proteine gube putem bubrega.

Nefropatije se javljaju u pasa s paraneoplastičnom hiperkalcemijom koja prouzroči mineralizaciju bazalne membrane (Henry, 2010.).

Terapija oba poremećaja je usmjerena na otklanjanje temeljnog uzroka, a potrebna je osobita pažnja prilikom odabira tekućine i elektrolita. Isto tako, potrebno je izbjegavati lijekove koji mogu pogoršati bubrežno oštećenje (Henry, 2010.).

▲

Neurološki paraneoplastični sindromi

---

Više od 50% humanih onkoloških bolesnika ima neuromuskularne poremećaje blagog stupnja (miopatije ili periferne neuropatije). Paraneoplastični efekti tumora su rezultat oštećenja ili disfunkcije živčanog sustava bez njegove direktne zahvaćenosti tumorskim stanicama. Paraneoplastičan proces može zahvatiti sve strukture: mozak, kralježničnu moždinu, periferne živce, neuromišićnu spojnicu i mišiće. Učestalost u veterinarskih pacijenata je nepoznata. Kod pasa su zabilježeni neurološki paraneoplastični sindromi koji uključuju mozak, periferne živce i neuromišićne spojnice. Prethodno se mora isključiti direktno djelovanje neoplazme (kompresija, infiltracija), metastatski procesi, neželjena djelovanja terapije tumora (radijacija i kemoterapija), cerebrovaskularni poremećaji izaz­vani poremećajima koagulacije i trombocitopenijom te infekcije. Uzroci disfunkcije su najčešće kombinirani (Bergman, 2013.).
Neuromuskularni paraneoplastični sindromi s pridruženim tumorima opisani su u tabeli 3.

Miastenija gravis

Nastaje autoimunosnom reakcijom u kojoj su protutijela usmjerena protiv nikotinske podskupine acetilkolinskih receptora (AChR) na postsinaptičkoj membrani neuromišićnih spojnica što prouzroče prekid neuromuskularnog prijenosa. Vezanje protutijela na AChR dovodi do gubitka njihove funkcije i razgradnje. Nedostatak funkcionalnih receptora sprječava prijenos akcijskog potencijala mišićnim neuronima (Webb i sur., 1997.).

Klinički znaci su: mišićna slabost, disfagija, povraćanje i megaezofagus koji može prouzročiti aspiracijsku pneumoniju (Henry, 2010.).

Definitivna se dijagnostička metoda temelji na određivanju titra protutijela za AChR imunoprecipitacijom. Test je osjetljiv, specifičan, a lažno pozitivni rezultati su rijetkost. U obzir dolazi imunohistokemijska dijagnostika, elek­tro­miografski test s tensilon kloridom (Webb i sur., 1997.).

Mogućnosti liječenja psa s timomom uključuju timektomiju, kemoterapiju i zračenje. Timektomija je tretman izbora za neinvazivni oblik bez megaezofagusa. Vrijeme preživljavanja u prvoj godini je 88%. Psi koji prolaze timektomiju s megaezofagusom, imaju malih izgleda za preživljavanje zbog aspiracijske pneumonije, masovnog recidiva i pogoršanja kliničkih znakova.
Međutim, vlasnici moraju biti upozoreni da titar anti-AChR nije uvijek znatno smanjen nakon odstranjivanja tumora (Webb i sur., 1997.). Kombinacija kemoterapije i terapije zračenjem može biti najučinkovitiji tretman za invazivni timom s megaezofagusom (Webb i sur., 1997.). Znakove mišićne slabosti, možemo ublažiti s antikolinergicima (piridostigmin bromid i neostigmin) koji su osnova simptomatske terapije.
Oni produljuju interakciju ACh s raspoloživim receptorima. Uporaba imunosupresivnih sredstava, kao što su prednizon ili azatioprin je kontroverzna.
Rizik od aspiracije se može umanjiti uzdižući zdjele prilikom konzumacije hrane i vode (Henry, 2010.).

Periferna neuropatija

Oštećenja perifernih živaca koja je prouzročio tumor su relativno česta, kako u ljudi tako i u veterinarskih pacijenata (Dewey, 2005.). Etiologija oštećenja perifernog živčanog sustava pasa oboljelih od malignih bolesti prikazani su u tabeli 4.

Paraneoplastična periferna neu­ro­patija u pasa vezana je za nekoliko tipova tumora uključujući limfom, multipli mijelom, inzulinom, mastocitom, tireoidni adenokarcinom, melanom, hemangiosarkom i drugi (Chun, 2010.).

Paraneoplastična periferna neu­ropatija nastaje kao neizravan učinak temeljne neoplazije. Patogeneza ovog fenomena je nepoznata, ali postoji nekoliko hipoteza.
Potencijalna objašnjenja uključuju razradu nekih neurotoksičnih faktora od strane tumora, poremećaje metabolizma u aksonima i/ili švanovim stanicama i stvaranja mijelinskih globula. Nadalje, u zadnja je dva desetljeća otkriveno da su ovi paraneoplastički sindromi udruženi s protutijelima direktno protiv antigena koji je prisutan na tumorskim stanicama i u živčanom tkivu (onkoneuralna antitijela), što upućuje na autoimuni proces. Od neuroloških paraneoplastičnih sindroma najčešće su polineuropatije (Dewey i Cerda-Gonzales, 2003.).

Istraživanje koje su proveli Braund i sur. (1987.) na 21 psu s različitim tumorima i prosječne dobi 9,3 godine bez kliničkih znakova polineuropatije je pokazalo da su najveću incidenciju oštećenja perifernih živaca imali psi s bronhijalnim karcinomom (59%) i adenokarcinomom mliječne žlijezde (59%). Kod pasa s malignim melanomom (48%) i insulinomom (47%) incidencija je bila nešto niža. Morfološke promjene živaca bile su najmanje u pasa s limfosarkomom. Njihovo istraživanje je ukazalo na postojanje mogućnosti da maligni tumori izazovu subkliničke paraneoplastične lezije perifernih živaca (Dewey, 2005.).

Ovaj paraneoplastični sindrom karakterizira fokalna ili generalizirana slabost tijela. Češći je u starijih pasa (Henry, 2010.).

Elektrofiziološka metoda kojom se procjenjuje stupanj i vrsta oštećenja je elektromioneurografija – EMNG (Henry, 2010.).

Ne postoji specifičan tretman.
Liječenje se zasniva na uklanjanju primarnog tumora.
Prognoza za oporavak od paraneoplastične neuropatije (pretpostavljajući adekvatnu kontrolu primarnog tumora) kod pasa je trenutno nepoznata. U ljudi s paraneoplastičnim neuropatijama, prognoza je često loša. Prognoza za kontrolu temeljnih neoplazija u velikoj mjeri ovisi o lokaliziranosti i vrsti tumora (Dewey i Cerda-Gonzales, 2003.).

▲

Ostali paraneoplastični sindromi

---

Hipertrofična osteopatija

Paraneoplastična hipertrofična os­teopatija (PHO) je dobro opisana i prepoznata u pasa s malignim bolestima.
Prije je nosila naziv pulmonalna hipertrofična osteopatija. Javlja se sekundarno, a najčešće je povezna s intratoraklanim malignomima kao što je karcinom pluća. Zabilježena je u pasa s tumorom bubrega i nadbubrežne žlijezde te tumorom Sertolijevih stanica i mokraćnog mjehura. Ostali mogući uzroci hipertofične osteopatije, koji nisu paraneoplastične prirode, su lezije u prsnoj i trbušnoj šupljini koje uključuju apscese, granulome, strana tijela i parazite (Henry, 2010.).
Patogeneza HO-je nije razjašnjena.
Novija istraživanja upućuju na značajnu ulogu čimbenika rasta podrijetlom iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor, PDGF) koji zajedno s transformirajućim faktorom β stimulira fibroblaste potičući stanični rast i sintezu kolagena. Najšire prihvaćena teorija je stimulacija vagusa koja je uzrok neurovaskularnom refleksnom mehanizmu (Bergman, 2013.). Zbog pojačanog protoka krvi u distalnim dijelovima nogu te zbog periferne vazodilatacije dolazi do reakcije periosteuma. Drugi faktori su svakako hiperestrogenizam i insuficijentna oksigenacija krvi (Couto, 2003.).

Klinički znaci uključuju edem nogu, očni iscjedak, hromost i letargiju. Vlasnici u svojih pasa primjećuju nevoljkost prilikom kretanja. Zahvaćene noge su edematozne i tople. U nekim se slučajevima može palpirati periostalna proliferacija.
Najčešći hematološki i biokemijski poremećaji uključuju anemiju, neutrofiliju i povišenu alkalnu fosfatazu. Na radiografskim snimkama mogu se vidjeti karakteristične periostealne reakcije. Dijagnozu dodatno podupire nalaz mase u prsnoj ili trbušnoj šupljini.

Uspješnost liječenja ovisi o liječenju primarnog tumora. Kada to nije moguće, potrebno je ukloniti bol protuupalnim lijekovima. Preporuča se davanje prednizona. Vagotomija može dovesti do suzbijanja hipertrofične osteopatije, ali njena primjena nije uobičajena zbog loše prognoze u pasa s neoperabilnim primarnim tumorom (Henry, 2010.).

Groznica

Premda su najčešći uzroci groznice infekcije, upale, autoimune bolesti i dr., i tumori je mogu izazvati u vidu paraneoplastičnog sindroma.
Javlja se kod mnogobrojnih tumora ljudi i životinja. Incidencija u veterinarskoj medicini je nepoznata. U ljudi s groznicom nepoznatog podrijetla, tumori su uzrok u jedne trećine pacijenata. Aproksimativno, u 10% pacijenata u humanoj medicini groznica će se razviti tijekom maligne bolesti (Bergman, 2013.).

Patogeneza se zasniva na povećanoj proizvodnji citokina (IL-1, IL-6, TNF-α i interferona) i febrilno-promovirajućeg prostaglandina koji djeluju na termoregulacijsko središte u hipotalamusu (Bergman, 2013.).
Neoplastične infiltracije hipotalamusa mogu dovesti i do groznice.

Terapija ovisi o primarnom uzroku.
Ukoliko se tumor ne može ukloniti, liječenje je simptomatsko primjenom protuupalnih lijekova (Henry, 2010.).

▲

Zaključak

---

Paraneoplastični sindromi su složeni poremećaji koji nastaju kao posljedica tumorskog izlučivanja hormona, peptida ili citokina te imunološke međureaktivnosti između malignog i normalnog tkiva. Znatna su poveznica u otkrivanju klinički okultnih tumora u ranoj fazi njihovog nastanka. Utječu na različite organske sustave i često izazivaju znatan morbiditet, često značajniji od samog tumora. Osim toga, u velikom broju slučajeva otežavaju liječenje. Suvremeni medicinski napredak rezultirao je boljim razumijevanjem, preciznijom dijagnostikom i uspješnijim liječenjem paraneoplastičnih sindroma u pasa. Zaključno, kontrola primarnog tumora je najbolje rješenje u suzbijanju paraneoplastičnih sindroma.

▲

Sažetak

---

Kako broj veterinarskih pacijenata, pogotovo pasa, koji boluju od malignih bolesti, raste, životni vijek se produžuje, a zahtjevi vlasnika za liječenjem izjednačuju onima u humanoj praksi, istraživanja usmjerena na prepoznavanje i liječenje malignih bolesti u veterinarskoj medicini imaju sve veće značenje.
Uz poremećaje izazvane direktnim bujanjem i prorastanjem tkiva, maligne bolesti bitno određuju i paraneoplastični znaci, odnosno znaci povezani na udaljene učinke tumora.
U načelu ti su učinci posljedica tumorskog izlučivanja hormona, peptida ili citokina te imunološke međureaktivnosti između malignog i normalnog tkiva. Paraneoplastični znaci obuhvaćeni su u više točno definiranih sindroma od kojih su najznačajniji hematološki (anemija, policitemija, neutrofilna leukocitoza, trombocitopenija, koagulopatije, diseminirana intravaskularna koagulacija, hiperglobulinemija), endokrinološki (hiperkalcemija, hipoglikemija, hiperestrogenizam, sindrom ektopičnog stvaranja adrenokortikotropnog hormona, sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona), kožni (superficijalni nekrolitički dermatitis, nodularna dermatofibroza), gastrointestinalni (tumorska kaheksija, gastrointestinalne ulceracije), bubrežni (glomerulonefritis i nefropatije) i neurološki (mijastenija gravis, periferne neuropatije) paraneoplastični sindrom te hipertrofična osteopatija i groznica. Nekada se mogu pojaviti tjednima i mjesecima prije nego što se klinički dijagnosticira maligna bolest.
Prepoznavanje određenog paraneoplastičnog sindroma je značajno, jer primijećeni poremećaj može biti prvi znak određene vrste tumora te se na taj način može olakšati rano utvrđivanje dijagnoze i postavljanje terapije. Pomaže nam u praćenju odgovora organizma na primijenjenu terapiju, a to nam omogućava procjenu rekurentnosti ili progresije maligne bolesti.
Utvrđivanje paraneoplastičnog sindroma može promijeniti klinički pristup u dijagnostici i liječenju. Paraneoplastični sindromi često prouzroče znatan morbiditet, koji je značajniji od morbiditeta prouzročenog direktnim rastom i invazijom primarnog tumora. Suvremeni medicinski postupci rezultirali su boljim razumijevanjem, preciznijom dijagnostikom i uspješnijim liječenjem paraneoplastičnih sindroma u pasa. Unaprjeđenje prepoznavanja i liječenja paraneoplastičnih poremećaja ima značajan utjecaj na klinički ishod malignih bolesti, od ranije dijagnoze preko češće primjene specifične ciljane terapije do poboljšanja kvalitete te produljenja života.
Zaključno treba naglasiti da je kontrola primarnog tumora najbolje rješenje u suzbijanju paraneoplastičnih sindroma. Često da bi to bilo moguće potrebno je stabilizirati pacijenta potpornom terapijom koja ovisi o kliničkom stanju pacijenta (infuzija, transfuzija, antibiotici i dr.).
Ključne riječi: paraneoplastični sindrom, pas

Literatura [… prikaži]

▲

Paraneoplastic Syndrome in Dogs – (Part II.)

---

Sonja KOZMA, DVM, Croatia; Martina CRNOGAJ, DVM, PhD, Senior Assistant, Nada KUČER, DVM, PhD, Associate Professor, Faculty of Veterinary Medicine, University of Zagreb, Croatia

---

As the number of veterinary patients, especially dogs, suffering from malignant disease grows and owners demand human-care quality for their pets, research on the identification and treatment of malignant diseases in veterinary medicine is growing in importance. Malignant diseases are not only connected with the direct thickening and ingrowth of tissue, but also with paraneoplastic syndromes, i.e. the remote effects of tumors. In general, these are caused by hormones, peptides, and cytokines secreted by tumors or immune crossreactivity between malignant and normal tissue. Paraneoplastic syndromes can be divided into several well-defined categories, the most important being: hematological (anemia, polycythemia, neutrophilic leukocytosis, thrombocytopenia, coagulopathy, disseminated intravascular coagulation, hyperglobulinemia), endocrine (hypercalcemia, hypoglycemia, hyperestrogenism, ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion), mucocutaneous (superficial necrolytic dermatitis, nodular dermatofibrosis), gastrointestinal (cancer cachexia, gastrointestinal ulcers), renal (glomerulonephritis and nephropathy) and neurological paraneoplastic syndrome (myasthenia gravis, peripheral neuropathy), as well as hypertrophic osteopathy and fever. Sometimes, these can occur weeks or months before clinically diagnosed malignancy. Identifying a specific paraneoplastic syndrome is of great significance, since the observed disorder can be the first sign of certain types of tumors, and thus may facilitate early diagnosis and identification as well as proper therapy. It is also useful for monitoring the response to therapy, which allows us to estimate the recurrence or progression of malignancies. Identification of paraneoplastic syndrome may alter the clinical approach to diagnosis and treatment.
Paraneoplastic syndromes often cause considerable morbidity, which is more important than morbidity caused by the direct invasion and growth of the primary tumor. All these syndromes significantly affect the presentation, clinical course, and available treatment for the primary malignancies that they are related to. Recent diagnostic and therapeutic advances in the identification and treatment of paraneoplastic disorders have had a great impact on the clinical outcome of malignant diseases, ranging from earlier cancer diagnosis, to improved quality of life and extended life expectancy. In conclusion, it should be noted that the control of the primary tumor is the best solution for repressing paraneoplastic syndromes. Often, to make this possible it is necessary to stabilize the patient with supportive therapy, which depends on the clinical condition of the patient (infusions, transfusions, antibiotics, etc.).
Key words: Paraneoplastic syndrome, Dog