Kristina LUČIĆ, dr. med. vet., Hrvatska; dr. sc. Dalibor POTOČNJAK*, dr. med. vet., redoviti profesor (dopisni autor, e-mail: dpotocnjak@vef.hr), Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Hrvatska
Kristina Lučić, dr.med.vet.Jetra je drugi najveći organ u organizmu i obavlja oko 1500 esencijalnih biokemijskih reakcija u organizmu. Te reakcije podrazumijevaju niz metaboličkih, detoksikacijskih i konjugacijskih procesa koji potpomažu održanje homeostaze organizma. Ona ima važnu ulogu u metabolizmu masti, ugljikohidrata te najvažnije proteina.
Uz to, u jetri se stvara dio faktora zgrušavanja krvi, pohranjuje se željezo, različiti vitamini, a predstavlja i veliki spremnik krvi. S obzirom na širok aspekt djelovanja jetre, jasno je da prilikom oboljenja ovoga organa moramo učiniti detaljnu i opsežnu kliničko/dijagnostičku evaluaciju pacijenta posebice kako ne bi došlo do komplikacija jetrenih bolesti koje mogu biti i fatalne ako nisu prepoznate.
Bolesti jetrenog parenhima predstavljaju relativno česte bolesti pasa i mačaka. Ipak, često ove bolesti mogu promaknuti kliničaru upravo zbog nespecifične simptomatologije, a uz to se često događa da se bolesti jetre javljaju sekundarno nakon oštećenja drugih organskih sustava, recimo u slučaju hepatičke lipidoze kod diabetesa mellitusa, steroidima inducirane hepatopatije kod Cushingovog sindroma, reaktivnog hepatitisa u bolestima probavnog trakta i centrolobularne nekroze u slučaju akutne izrazite anemije. Zahvaljujući velikih jetrenim rezervama i mogućnošću regeneracije, simptomi se razvijaju u kasnim stadijima bolesti. Upravo zbog toga je sama dijagnostika ponekad vrlo iscrpna i složena, a osobito u slučaju parenhimatoznih oboljenja kada nam je za dijagnostiku korisnija ultrazvučna nego rentgenološka pretraga. Nerijetko konačnu dijagnozu možemo utvrditi samo patohistološkom pretragom.
Svrha ovog rada je dati prikaz dviju najznačajnijih bolesti jetrenog parenhima, akutnog hepatitisa i akutne hepatičke nekroze te kroničnog hepatitisa.
Smrt hepatocita (nekroza i apoptoza) u pasa i mačaka javljaju se kao posljedica djelovanja različitih inzulta među kojima su infekciozni agensi, lijekovi, toksini, hipoksija, imunosni i metabolički poremećaji. Hepatička nekroza i akutna upala često se javljaju istovremeno, a sami odnosi između ova dva procesa su poprilično kompleksni. Akutna upala može biti primarni čimbenik ili može slijediti nakon snažnog upalnog odgovora, odnosno opsežne nekrotične smrti stanica (Rutherford i Chung, 2008.).
Pojam “akutni hepatitis” obično se koristi kada infekciozni agensi prouzroče hepatocelularnu nekrozu, iako u ranim stadijima hepatička nekroza može biti minimalna ili čak odsutna (Van den Ingh i sur., 2006.).
Akutni hepatitis i nekroza su česta morfološka oboljenja jetre koja se u pasa i mačaka očituju kao akutna bolest prouzročena infekcijom, toksinima, metaboličkim inzultima i ishemičkim poremećajima. No, akutna bolest jetre može biti povezana s drugim patološkim procesima poput teške hepatičke lipidoze (mačke), granulomatoznog hepatitisa (gljivična infekcija), intrahepatičke kolestaze (bakterijski kolangitis, leptospiroza) i malignih promjena (limfom, maligni histiocitom). Pseći adenovirus I, pseći i mačji herpesvirus u novorođenčadi, Clostridium piliforme i Toxoplasma gondii su konkretni primjeri infektivnih agenasa koji prouzroče hepatičku nekrozu (s upalom), što je često u sklopu multisistemskog poremećaja (Van den Ingh i sur., 2006.). Iako je leptospiroza lako prepoznatljiva infekcija koja prouzroči akutnu bolest jetre u pasa, hepatička nekroza nije česta, a hepatičke lezije su histološki tipično karakterizirane kolestazom, odvajanjem hepatocita i nespecifičnim reaktivnim hepatitisom (Hartman i sur., 1986.).
Usprkos velikom broju potencijalnih uzroka akutnog hepatitisa i nekroze, specifični uzrok često ostaje neutvrđen (Poldervaart i sur., 2009.).
Patofiziologija
Unatoč velikom broju uzroka koji dovode do smrti hepatocita, dva su glavna mehanizma nastanka: apoptoza i nekroza (Van den Ingh i sur., 2006.). Ova dva mehanizma prije su bili smatrani kao dva zasebna procesa, no danas se pak smatra da su nekroza i apoptoza dodatne posljedice istog inicijalnog uzroka i signalnih puteva (Rutherford i Chung, 2008.). Apoptoza je programirana smrt stanice ovisna od adenozin-3-fosfatu (ATP) koja prouzroči skvrčenje stanice (apoptotička ili acidofilna tjelešca) s kontinuiranom resorpcijom sadržaja stanice, minimalnim istjecanjem celularnih komponenti i minimalnom sekundarnom upalom. Nekroza se pojavljuje kada dođe do potrošnje zaliha ATP-a koje rezultira oticanjem stanice, gubitkom integriteta stanične membrane i staničnom lizom s otpuštanjem sadržaja stanice i sekundarnom upalom (Van den Ingh i sur., 2006., Rutherford i Chung, 2008.).
Difuzni hepatitis je najdosljednija histološka lezija utvrđena u pasa i mačaka s akutnim zatajenjem jetre. Akutno zatajenje jetre (ALF, engl. Acute Liver Failure) je rijetki klinički sindrom (često fatalni) koji se javlja kada iznenadni žestoki inzult na jetru kompromitira 70% funkcionalne jetrene mase. Smrt stanica jetre nadvlada regenerativne kapacitete jetre te rezultira kliničkim znacima zatajenja jetre (Cooper i Webster, 2006.).
Klinička i laboratorijska obilježja ALF-a su nespecifična što se tiče uzroka koji je doveo do toga, ali reflektira poremećaj jedne ili više jetrenih funkcija. Kada se jednom pojavi hepatocelularno oštećenje (pod pretpostavkom da pacijent preživi), morfološke promjene koje se događaju u jetri posljedično odgovoru na inzult mogu uključivati parenhimatoznu regeneraciju, fibrozu i duktalnu proliferaciju. Gotovo potpuna regeneracija jetre je moguća ako je ozljeda hepatocita ograničena i mreža retikulinskih vlakana ostane intaktna.
S jakom destrukcijom parenhima ili velikim gubitkom hepatocita, najvjerojatnije će doći do periportalne duktalne proliferacije, hepatičke fibroze, postnekrotične skarifikacije i regenerativnih hepatičkih nodula (Van den Ingh i sur., 2006.). Isto tako, može doći do progresije akutnog u kronični hepatitis u pasa (Poldervaart i sur., 2009.).
Kliničko očitovanje akutnog hepatitisa i nekroze kod pasa i mačaka varira u odnosu na glavni uzrok i proširenost, odnosno jačinu lezija na jetri. Spektar simptoma uključuje:
supklinički tijek bolesti (jedino biokemijski vidljiv poremećaj)
kliničke znakove akutne bolesti jetre ili
klinički sindrom ALF-a.
Kada je jetreno oštećenje blago (fokalna nekroza i upala), klinički znaci mogu biti odsutni, blagi ili povezani s osnovnim uzrokom u drugom organskom sustavu. U ovom slučaju, zahvaćenost jetre patološkim procesom može biti skrivena sve dok biokemijska pretraga krvi ne pokaže povišenu aktivnost jetrenih enzima ili blagu hiperbilirubinemiju.
Mnogo pasa s akutnim hepatitisom ne budu klinički prepoznati, jer su znaci blagi ili samolimitirajući te se oporave spontano bez obzira na terapiju (Favier, 2009.).
Klinički znaci akutnog hepatitisa su nagla pojava letargije, anoreksija, povraćanje, poliurija/polidipsija (PU/PD) i proljev u prethodno potpuno zdrave životinje. Ovo su nespecifični simptomi akutne bolesti jetre, koji se preklapaju sa simptomima drugih sistemskih poremećaja. Pronalazak žutice prilikom kliničkog pregleda je mnogo specifičniji simptom hepatobilijarne bolesti, pogotovo uz odsutnost anemije (Washabau, 2013.).
Psi i mačke s akutnom difuznom hepatičkom nekrozom često dolaze s ALF-om. Uz znakove akutne bolesti jetre koji su prethodno opisani, životinje s ALF-om pokazuju znakove hepatičke encefalopatije (depresija, promjene u ponašanju, demencija, ataksija, kruženje, sljepoća, hipersalivacija, napadaji i koma) i znakove tendencije krvarenju (melena, hematemeza ili kutane i sluzničke hemoragije), što nas upućuje na tešku disfunkciju jetre. Znakovi ALF-a su brzi i progresivni (od jednog sata pa do nekoliko dana) što čini ovaj sindrom često fatalnim, s mortalitetom koji varira od 25% do 100% (Cooper i Webster, 2006.).
U životinja s akutnim zatajenjem jetre tipično se simptomi pojave naglo i to u životinje koja je prethodno bila potpuno zdrava. Vlasniku treba postaviti pitanja kojima bismo otkrili bilo kakve suptilne znakove kronične bolesti, koji bi nam ukazivali na to da je glavni uzrok akutnog zatajenja zapravo kronična bolest, odnosno da je trenutna bolest rezultat egzacerbacija ili dekompezacije kronične bolesti jetre. Psi i mačke s ALF-om su generalno dobrog gojnog stanja u usporedbi sa životinjama koje imaju kroničnu bolest jetre. Pronalazak kaheksije, mršavljenja, ascitesa ili edema upućuju na protrahiranu bolest i karakterističniji su za kroničnu nego za akutnu bolest jetre. Vrlo je važno napraviti razliku između kronične i akutne bolesti budući da intenzivna njega koja je potrebna životinjama s ALF-om može biti od slabe ili nikakve pomoći za životinje s kroničnom end-stage bolesti jetre (Poldervaart i sur., 2009.).
Inicijalni podatci u pasa i mačaka s akutnom bolesti jetre moraju sadržavati kompletnu krvnu sliku (KKS), biokemijsku pretragu krvi i analizu urina. Povišenje aktivnosti jetrenih enzima je čest nalaz u pasa i mačaka s akutnim hepatitisom ili nekrozom.
Kod blage ozljede jetre ili fokalne hepatičke nekroze, jedino odstupanje u biokemijskom profilu može biti povećanje ALT-a u inače neupečatljivom biokemijskom profilu. Povišenje ALT-a i AST-a može biti blago do izrazito povišeno, ovisno o oštećenju hepatocita prilikom kojeg dolazi do izlaska enzima iz stanica. Iako je aktivnost ALT-a povišena kod svih jetrenih oboljenja, najveća magnituda porasta je uočena kod akutne hepatičke nekroze i u korelaciji je s brojem zahvaćenih stanica. Aktivnost ALT-a može biti povišena i do 100 puta s paralelnim porastom AST-a čije su vrijednosti niže (najviše do 30 puta iznad fizioloških vrijednosti). Enzimi koji su indikatori kolestaze (ALP i GGT) su isto tako povišeni, ali magnituda povišenja je znatno niža nego u slučaju ALT-a i AST-a (Center, 2007.).
Promjene u biokemijskom profilu poput hiperbilirubinemije, povišenih SBA, hipoglikemije i hiperamonijemije ukazuju na smanjenu funkciju jetre.
Hiperbilirubinemija i bilirubinurija idu u prilog znatnijem oštećenju jetre prouzročeno prehepatičkim (hemolitičkim) uzrokom.
Primarne smetnje u bilijarnom traktu koje uključuju posthepatičke mehanizme nastanka hiperbilirubinurije isto se tako moraju uvrstiti na popis diferencijalnih dijagnoza.
Ostale mogućnosti za hipoglikemiju uz akutnu bolest jetre uključuju otrovanje ksilitolom (pojačano izlučivanje inzulina) i sepsu.
Hipoalbuminemija obično upućuje na kroničnu prije nego akutnu bolest zbog dugog poluživota albumina. Ako je prisutna azotemija, dehidracija, gubitak krvi putem GI trakta, treba uzeti u obzir i popratno oštećenje bubrega (npr. kod leptospiroze, nesteroidnih protuupalnih lijekova). Interpretacija azotemije je olakšana istodobnom interpretacijom analize urina. Ozljeda bubrega dokazuje se pronalaskom celularnih ili granuliranih odljeva, glukozurijom, izostenurijom i proteinurijom. Kompletna krvna slika može otkriti upalni odgovor što upućuje na glavni infekciozni ili upalni poremećaj te je također korisna za isključivanje hemolitičke anemije kao uzroka žutice.
Za kliničku dijagnozu isto je tako potrebno provjeriti i koagulabilnost krvi; laboratorijski nalazi koji upućuju na koagulopatiju uključuju prolongirano PT i aPTT, smanjeni fibrinogen i povišene produkte raspada fibrina te trombocitopeniju (Washabau, 2013.).
Rentgenološka pretraga abdomena je često negativna u pasa i mačaka s akutnim hepatitisom i nekrozom. Jetra se može činiti normalne veličine ili može izgledati povećana. Ultrazvuk abdomena može prikazati normalnu ili hipoehogenu jetru.
Ove nam pretrage mogu biti korisne u isključivanju drugih uzroka akutnog hepatitisa i poremećaja bilijarnog trakta (Washabau, 2013.).
Budući da psi i mačke s akutnim hepatitisom i nekrozom očituju nespecifične znake akutnog zatajenja jetre, kliničar bi trebao imati široku perspektivu što se tiče mnogih potencijalnih bolesti i procesa koji mogu imati učinka i na jetru. Prije nego što se odlučimo za biopsiju jetre, treba provesti ostale pomoćne pretrage (citologija ili biopsija lako dostupnih lezija, titar tijela na infekciozne bolesti ili molekularni tetsovi, RTG/UZV) kako bi se isključili sistemski ili multisistemski poremećaji koji sekundarno dovode do oštećenja jetre. Time bismo došli do dijagnoze drugih uzroka akutne bolesti jetre na manje invazivan način (Washabau, 2013.).
Kada postoji sumnja na akutni hepatitis ili hepatičku nekrozu (ili su potvrđene biopsijom), treba temeljito sagledati anamnezu pacijenta kako bismo uočili izloženost pacijenta potencijalnim hepatotoksinima i infekcioznim agensima. Vlasnika treba upitati za nedavno davane lijekove, uključujući i one na recepte i over-the-counter lijekove te preparate alternativne medicine poput raznih biljnih i dijetalnih pripravaka.
Potrebno je ustvrditi i potencijalnu izloženost kemikalijama ili toksinima (aflatoksini). Ostali podatci koje moramo uzeti pri anamnezi su podatci o cijepljenju (pseći adenovirus, leptospiroza), eventualna putovanja (gljivične infekcije i bolesti prenosive krpeljima) te izloženost drugim životinjama (mogući uzrok infekcije) (Washabau, 2013.).
Biopsija jetre je neophodna u utvrđivanju akutnog hepatitisa i nekroze ako želimo ustvrditi specifičan uzrok i razlikovati akutnu od kronične bolesti.
Biopsija se može odgoditi u pacijenata s blagim (ili odsutnim) kliničkim znacima i povišenom aktivnošću jetrenih enzima koji odgovaraju na aplikaciju lijekova. Isto se tako može prekinuti započeta terapija te se pratiti pojavnost kliničkih znakova i aktivnost jetrenih enzima kroz 2-3 tjedna.
Za pacijenta s ALF-om i koagulopatijom, kliničar mora pažljivo odvagnuti važnost histološke pretrage u usporedbi s rizikom pretjeranog krvarenja tijekom izvođenja postupka (Washabau, 2013.). Na žalost, većina rutinskih biopsija jetre vjerojatno neće otkriti specifičan uzrok akutnog hepatitisa (Van den Ingh i sur., 2006.).
Ako se može otkriti mogući uzrok akutnog hepatitisa i hepatičke nekroze, specifična terapija se usmjerava prema primarnom uzroku (npr. prekinuti potencijalno hepatotoksične lijekove, terapija leptospiroze doksiciklinom ili keliranje hepatičkog bakra s penicilaminom). U većini je slučajeva specifična terapija nemoguća i liječenje je usmjereno prema generalnoj potpornoj i simptomatskoj terapiji. Glukokortikoidna terapija nije indicirana u liječenju akutnog hepatitisa (Poldervaart i sur., 2009.).
Empirijsko liječenje s antioksidansima poput S-adenozilmetionina (SAMe); 20 mg/kg p.o. svaka 24 h), mlijekom čička (Siliphos; 3-6 mg/kg p.o. svaka 24 h), ili vitaminom E (10-15 IU/kg svaka 24 h) je korisno, jer se vjeruje da oksidativni stres igra ulogu u oštećenjima jetre potaknute lijekovima (karprofen, potencirani sulfonamidi, diazepam, metimazol, lomustin i dr.) (Webster i Cooper, 2009.).
SAMe i čičkovo mlijeko imaju dodatno citoprotektivno djelovanje koje može biti korisno u nekrotično-upalnim hepatopatijama i hepatotoksičnosti (Washabau, 2013.).
Aktivnost jetrenih enzima bi se trebala pratiti kako bi se ustvrdio uspjeh terapije. Ponavljanje biopsije jetre 6-8 tjedana nakon inicijalne dijagnoze je indicirano kako bi se potvrdilo da se akutni hepatitis poboljšao ili nestao, odnosno kako bi se potvrdilo prelazi li akutni hepatitis u kronični (Poldervaart i sur., 2009.). Smatra se da se većina pasa s blagim idiopatskim akutnim hepatitisom (bez ALF-a) oporavi nakon nekoliko dana usprkos terapiji (Favier, 2009.).
Za pacijente s ALF-om je neophodna agresivna potporna terapija. Ciljevi terapije su liječiti temeljni uzrok kada je moguće, omogućiti dovoljno vremena za regeneraciju i obnovu jetre i prevenirati ili kontrolirati komplikacije zatajenja jetre.
Intravenozna aplikacija N-acetilcisteina (NAC), izvora glutationa/oksidansa je antidot izbora pri liječenu toksičnosti acetaminofena. NAC isto tako ima dodatne pozitivne učinke (poboljšava sistemsku cirkulaciju i dostavu kisika tkivima) te bi se također mogao aplicirati u pasa s ALF-om. Još nije potvrđen optimalni režim doziranja kada se NAC koristi za ovu svrhu (Cullen, 2009.).
Prognoza za pse s akutnim hepatitisom je dobra, budući da se veliki broj pasa oporavi u potpunosti.
Međutim, postoji mogućnost da će psi s akutnim hepatitisom razviti kroničnu bolest (Poldervaart i sur., 2009.). Ako životinja pokazuje znakove uznapredovale bolesti jetre (npr. HE, koagulopatiju, hipoglikemiju) prognoza je oprezna. Preživi li životinja, moguće su hepatičke lezije poput periportalne duktalne proliferacije, hepatičke fibroze, postnekrotičkog skarificiranja i regenerativnih hepatičkih nodula (Van den Ingh i sur., 2006.).
Kronični hepatitis, heterogena skupina inflamatorno-nekrotičnih jetrenih bolesti, najčešće se javlja u pasa, dok je u mačaka rijedak. Definicija kroničnog hepatitisa pasa bazirana je na histopatološkim karakteristikama hepatocelularne nekroze i apoptoze povezanih s upalom i znacima regeneracije i fibroze (Van den Ingh i sur., 2006.). Histopatološke karakteristike kroničnog hepatitisa su slične usprkos različitim uzrocima. Kronični hepatitis također ima tendenciju progresije u cirozu (Center, 1996., Willard, 2010.).
Idealno bi bilo kada bi se kronični hepatitis klasificirao na temelju etiologije, no, uz iznimku bolesti jetre povezane s nakupljanjem bakra u pasmine Bedlington terijer, uzrok, patogeneza, anamneza, optimalno liječenje i prognoza za ovu bolest su nepoznati.
U tabeli 1. prikazani su neki uzroci kroničnog hepatitisa u pasa i pasminska predispozicija, no ipak je idiopatski kronični hepatitis najčešća klinička dijagnoza (Strombeck i sur., 1988., Sevelius, 1995., Fuentealba i sur., 1997., Poldervaart i sur., 2009.).Tabela 1. Uzroci kroničnog hepatitisa pasa i pasminska predispozicija
Virusne su infekcije česti uzrok kroničnog hepatitisa u pasa, ali trenutno nisu kao takve prepoznate u životinja.
Leptospiroza u pasa je tipično povezana s akutnom kolestatičkom bolesti jetre i akutnim zatajenjem bubrega, premda perzistentna infekcija može prouzročiti kronični hepatitis bez prisustva azotemije (Bishop i sur., 1979.). Lišmanioza se povezuje s histološkim dokazima kroničnog hepatitisa (Rallis i sur., 2005.), ali kliničkih znakova koji upućuju na zahvaćenost jetre (hepatomegalija, ascites ili žutica) nije bilo.
Bakar je esencijalni element u tragovima koji je potreban za rad niza fiziološki bitnih enzima. Toksične koncentracije i slobodni intracelularni bakar pokreću oksidativne promjene uzrokujući hepatocelularnu nekrozu i upalu. Akumulacija bakra u jetri može biti povezana sa značajnim oštećenjima jetre rezultirajući akutnim hepatitisom, kroničnim hepatitisom i cirozom (Hoffmann, 2009.). To je jedan od dobro poznatih uzroka kroničnog hepatitisa pasa, a poznat je i u mačaka ali vrlo rijetko (Haynes i Wade, 1995.). Stupanj oštećenja jetre u korelaciji je s količinom bakra u jetri, ali također i sa subcelularnom lokalizacijom i povezanosti molekula (Hoffmann, 2009.).
Upalne promjene u jetri ne javljaju se dok ne dođe do koncentracije bakra od 2000 μg/g tjelesne mase (Thornburg i sur., 1990.).
Potencijalni mehanizmi za akumulaciju bakra u jetri uključuju primarne metaboličke poremećaje u jetri za skladištenje bakra, kolestaza koja prouzroči oslabljenu ekskreciju bakra i povećana apsorpcija bakra (Hoffmann, 2009.). Primarni defekt u metabolizmu bakra u jetri se javlja u Bedlington terijera s genetičkom mutacijom na genu zaslužnom za protein koji transportira bakar te time rezultira defektom u bilijarnoj ekskreciji bakra (van De Sluis i sur., 2002.). U ranim se stadijima bakar raspoređuje u lizosomima te je ozljeda jetre minimalna. No, progresijom bolesti dolazi do jače akumulacije bakra i ozljede jetre postaju značajne. Prosječna koncentracija u Bedlington terijera je otprilike 6 000 μg/g pa sve od 12 000 μg/g tjelesne mase (Rolfe i Twedt, 1995.).
Akumulacija bakra u jetri može biti i posljedica, a ne uzrok kroničnog hepatitisa. Budući da se bakar normalno izlučuje putem žuči, kronična kolestaza i oslabljen tok žuči može rezultirati sekundarnom akumulacijom bakra; takva akumulacija bakra je većinom periportalna i manja od 2 000 μg/g tjelesne mase (Rolfe i Twedt, 1995.).
Mnogi psi s kroničnim hepatitisom povezanim s bakrom imaju i povišene koncentracije željeza u jetri. Željezo u jetri većinom je u korelaciji sa stupnjem upale (Schultheiss i sur., 2002.).
α1 – antitripsin je inhibitor proteaze u cirkulaciji koji je sintetiziran i izlučuje se preko jetre. Autori se većinom slažu da akumulacija α1–antitripsina može igrati ulogu, ali ne može se sa sigurnošću reći da rezultira kroničnom bolesti jetre (Sevelius i sur., 1994.).
Lijekovi i toksini su potencijalni uzroci kroničnog hepatitisa. Lijekovi u kontekstu kojih se spominje kronični hepatitis su antikonvulzivi (fenobarbiton, primidon, fenitoin), oksibendazol-dietilkarbamazin, lomustin i moguće karprofen. Kronični hepatitis i ciroza su široko prepoznati kao posljedice dugoročne terapije fenobarbitonom (Dayrell-Hart i sur., 1991.). Izloženost aflatoksinima iz kontaminirane komercijalne hrane za pse obično se povezuje s ALF-om, ali dugotrajna izloženost malim količinama može prouzročiti kronična oštećenja jetre (bilijarna hiperplazija, fibroza, nodularna regeneracija) (Kroeze i sur., 2006.).
Autoimuni hepatitis nije zabilježen u pasa, no ipak neki psi s kroničnim hepatitisom dobro odgovaraju na terapiju kortikosteroidima što se može usporediti s autoimunim hepatitisom u ljudi (Strombeck i sur., 1988.).
Anamneza i klinička slika u pasa s kroničnim hepatitisom indiciraju na navedenu bolest, ali su slični bez obzira na primarni uzrok. Znaci su većinom u početku slabi i nespecifični poput: anoreksije, letargije, povraćanja, proljeva, gubitka težine i PU/PD. Snažno oštećenje jetre prouzroči zatajenje jetre i znakove poput ascitesa, žutice i HE. Prisutnost žutice i HE govore u prilog progresiji kroničnog hepatitisa u cirozu, a ascites je loš indikator (Poldervaart i sur., 2009.).
Melena povezana s gastroduodenalnim ulceracijama ili koagulopatijama se također češće javlja uz protrahiranu bolest (Sevelius, 1995.).
Kliničko patološka obilježja koja idu u prilog kroničnog karaktera bolesti su slaba tjelesna kondicija, ascites, mikrohepatija i histološki znaci fibroze (Washabau, 2013.).
U ranim (supkliničkim) stadijima bolest je asimptomatska i jedino ju je moguće uočiti biokemijskom pretragom u kojoj je povišena aktivnost jetrenih enzima. Serumska aktivnost ALT-a može biti povišena i do 10 puta. Varijacije u kretanju vrijednosti ALT-a predstavljaju ciklički karakter bolesti kao i stupanj nekroze koji neprestano varira. Serumska aktivnost ALP-a isto je tako povišena, ali magnituda povišenja je generalno niža nego kod ALT-a. Kada kronični hepatitis napreduje prema cirozi, aktivnost jetrenih enzima može biti u fiziološkom rasponu, posljedično smanjenoj parenhimskoj masi jetre (Center, 2007.).
Promjene u biokemijskom profilu poput hiperbilirubinemije, hipoalbuminemije, smanjenog BUN-a (Engl. Blood Urea Nitrogen; amonijak iz krvi), hipoglikemije i povišenih SBA upućuju na kasnije stadije jetrene bolesti (Sevelius, 1995.).
Blaga neregenerativna anemija isto tako može biti odraz kronične bolesti, dok se regenerativna anemija može javiti posljedično gubitku krvi zbog koagulopatije ili zbog krvarenja iz ulkusa u GI traktu. Poremećaji u hemostazi (produljeni aPTT i PT) indiciraju na jaku disfunkciju jetre ili DIC; prolongiran PT i trombocitopenija mogu biti negativni prognostički faktori (Center, 1996.).
Rentgenološka pretraga je negativna, osim u kasnijim stadijima kada se može uočiti mikrohepatija ili ascites. U ranim stadijima kroničnog hepatitisa, ultrazvučna pretraga može biti fiziološka ili se mogu uočiti blage promjene u ehogenosti. Kada je došlo do razvitka ciroze mogu se uočiti mikrohepatija, nepravilni rubovi jetre, fokalne lezije u obliku regenerativnih nodula, ascites, pojačana ehogenost parenhima povezana s proraštanjem fibroznog tkiva, a mogu se detektirati i splenomegalija i PSS (Washabau, 2013.).
Biopsija jetre je ključna za dijagnozu kroničnog hepatitisa. Biopsati pasa s kroničnim hepatitisom bi se rutinski trebali testirati na akumulaciju bakra (Washabau, 2013.).
Preporuke za terapiju kroničnog hepatitisa su najčešće empirijske; ako se može ustvrditi mogući uzrok bolesti, tada treba provesti usmjerenu etiološku terapiju npr. prekid terapije fenobarbitonom, terapija leptospiroze ili kelacija bakra s penicilaminom (Washabau, 2013.).
Kortikosteroidna terapija je opravdana u pasa s histološkim karakteristikama aktivne upale i perzistentnim porastom aktivnosti jetrenih enzima, tek kada su isključeni svi poznati uzroci kroničnog hepatitisa, uključujući infektivne bolesti (Strombeck i sur., 1988.). Nepoznata je optimalna doza kortikosteroida, no u pasa s kroničnim hepatitisom se najčešće preporučuje prednizolon u incijalnoj dozi 1-2 mg/kg/dan p.o. i onda postupno smanjuje na 0,5–1,0 mg/kg svakih 48 h. Komplikacije kortikosterodine terapije su GI krvarenja, sekundarne infekcije, iatrogeni Cushing i pogoršanje ascitesa. Deksametazon (0,2 mg/kg p.o. svakih 24 h) se preferira u pasa s ascitesom ili edemom, jer nema učinka na aktivnost mineralokortikoida koji bi mogli pogoršati ove znakove (Washabau, 2013.). Prednizon se često koristi u kombinaciji s azatiprinom, pogotovo ako dođe do nuzučinaka prednizona.
Doza azatioprina je 1-2 mg/kg/dan p.o. svaka 24 h tijekom jednog do dva tjedna.
Nakon toga se smanjuje na svakih 48 h za održavanje terapije. Prednizon se daje u druge dane u dozi 0,5–1 mg/kg/dan.
Budući da azatioprin prouzroči supresiju koštane srži i akutnu hepatotoksičnost, potrebno je uzeti krv za KKS i biokemijski profil. Odgovor na terapiju će se najbolje provjeriti biopsijom nakon 3-6 mjeseci od početka terapije, budući da kortikosteroidi povisuju aktivnost jetrenih enzima (osobito ALP-a). Ako dođe do prekida terapije kortikosteroidima, preporučuje se redovito pratiti biokemijske vrijednosti jetrenih enzima kako bi se utvrdio eventualni povratak bolesti (Washabau, 2013.).
Psi s koncentracijom bakra višom od 1 500 μg/g se trebaju tretirati kelatorom bakra, penicilaminom u dozi 10-15 mg/kg p.o., svakih 12 h. Obično su potrebni mjeseci do godine kako bi se snizila koncentracija bakra. Česti nuzučinci terapije penicilaminom uključuju anoreksiju, nauzeju i povraćanje što se može smanjiti davanjem tablete s manjom količinom hrane. Kelator bakra, trientin (10-15 mg/kg p.o. svakih 12 h), je također učinkovit u smanjenju koncentracije bakra, ima manje nuzučinaka od penicilamina i učinkovit je u pasa s hemolitičkom anemijom povezanom s oslobađanjem bakra iz nekrotičnih hepatocita (Rolfe i Twedt, 1995.). Oralna aplikacija cinkovih soli se može koristiti za provođenje terapije nakon keliranja bakra ili kao inicijalna terapija u pasa s koncentracijom bakra između 400 μg/g i 1 500 μg/g tjelesne mase. Cinkov acetat se daje u dozi od 100 mg p.o. svakih 12 h tijekom 2-3 mjeseca te potom kao doza državanja 50 mg p.o. svakih 12 h. Potrebna su minimalno 3 mjeseca terapije s cinkom prije nego što je blokiran prolaz bakra probavnim traktom (Brewer i sur., 1992.).
Prehrana koja ima niske doze bakra je najvažnija u rješavanju ranih (supkliničkih) znakova akumulacije bakra u pasa s primarnim metaboličkim poremećajima jetrenog metabolizma bakra (Washabau, 2013.).
Liječenje s antioksidansima poput S-adenozilmetionina (SAMe); 20 mg/kg p.o. svakih 24 h), mlijekom čička (Silmarin; 3-6 mg/kg p/o svaka 24 h), ili vitaminom E (10-15 IU/ kg svaka 24 h) je korisno, jer se vjeruje da oksidativni stres igra ulogu u oštećenjima jetre nastalih akumulacijom bakra i nekrotično-upalnih poremećaja (Spee i sur., 2006.).
Odgovor na terapiju kroničnog hepatitisa je dosta varijabilan, što ne iznenađuje, budući da je ovo stanje zapravo heterogena skupina bolesti. Neki psi eventualno mogu prestati s terapijom, ali se češće terapija mora provoditi neodređeno dugo. Neki psi uopće ne odreagiraju na terapiju, osobito oni koji imaju uznapredovali stadij bolesti i cirozu (Poldervaart i sur., 2009.).
Parenhimatozna oštećenja jetre u pasa i mačaka posljedica su toksičnog djelovanja različitih lijekova (fenobarbiton, potencirani sulfonamidi, diazepam i dr.), infekcije (leptospiroza, coronavirusna infekcija, toksoplamoza i dr.), biljnih i dijetalnih preparata, bioloških toksina (aflatoksikoza), aditiva u hranidbi (akumulacija bakra u jetri), neoplazije, hipoksije ili ishemije te konačno, traume. Oštećenje bilo kojeg uzroka po svome tijeku i stupnju promjena na jetri može biti akutno i kronično. Zbog vrlo nespecifične kliničke slike i blagih (ili odsutnih) simptoma, nerijetko se događa da akutna bolest jetre prelazi u kroničnu, koja je u slučaju ciroze ireverzibilna, no mogućnost oporavka ipak postoji uz fibrozu. Što se tiče akutnog hepatitisa, uz odgovarajuću terapiju životinje se najčešće u potpunosti oporave. Simptomi bolesti jetre najčešće ovise o stupnju oštećenja i to su više prisutni što je bolest više uznapredovala. Iako su simptomi nespecifični najčešće se javljaju letargija, mršavost, PU/PD, žutica, poremećaji zgrušavanja i ascites. Za dijagnozu parenhimatozne bolesti jetre neizostavna je biokemijska pretraga aktivnosti jetrenih enzima, ultrazvučna pretraga, rentgenološka (ima manje značenje), no, na žalost, često se konačna dijagnoza može postaviti tek patohistološkom pretragom nakon uzimanja biopsata. Ključne riječi:parenhimatozna oštećenja jetre, pas, mačka
1. BISHOP, L., J. D. STRANDBERG, R. J. ADAMS et al. (1979): Chronic active hepatitis in dogs associated with leptospires. Am. J. Vet. Res. 40, 839-844.
2. BREWER, G. J., R. D. DICK, W. SCHALL et al. (1992): Use of zinc acetate to treat copper toxicosis in dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc. 201, 564-568.
3. CENTER, S. A. (1996): Chronic hepatitis, cirrhosis, breed-specific hepatopathies, copper storage hepatopathy, suppurative hepatitis, granulomatous hepatitis, and idiopathic hepatic fibrosis. In: Strombeck’s Small Animal Gastroenterology (GUILFORD W. G., S. A. CENTER, D. R. STROMBECK et al. Eds.), ed. 3, Philadelphia, WB Saunders, pp. 705-765.
4. CENTER, S. A. (2007): Interpretation of liver enzymes. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 37, 297-333.
5. COOPER, J. and C. R. L. WEBSTER (2006): Acute liver failure. Comp. Contin. Educ. 28, 498-514.
6. CULLEN, J. M. (2009): Summary of the World Small Animal Veterinary Association standardization committee guide to classification of liver disease in dogs and cats. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 39, 395-418.
7. DAYRELL-HART, B., S. A. STEINBERG, T. J. VANWINKLE et al. (1991): Hepatotoxicity of phenobarbital in dogs: 18 cases (1985-1989). J. Am. Vet. Med. Assoc. 199, 1060-1066.
8. FAVIER, R. P. (2009): Idiopathic hepatitis and cirrhosis in dogs. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 39, 481-488.
9. FUENTEALBA, C., S. GUEST, S. HAYWOOD et al. (1997): Chronic hepatitis: a retrospective study in 34 dogs. Can. Vet. J. 38, 365-373.
10. HARTMAN, E. G., T. S. G. A. M. VAN DEN INGH and J. ROTHUIZEN (1986): Clinical, pathological and serological features of spontaneous canine leptospirosis. An evaluation of the IgM- and IgG-specific ELISA. Vet. Immunol. Immunopathol. 13, 261-291.
11. HAYNES, J. S. and P. R. WADE (1995): Hepatopathy associated with excessive hepatic copper in a Siamese cat. Vet. Pathol. 32, 427-429.
12. HOFFMANN, G. (2009): Copper-associated liver diseases. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 39, 489-511.
13. KROEZE, E. J., J. ZENTEK, A. EDIXHOVEN-BOSDIJK et al. (2006): Transient erythropoietic protoporphyria associated with chronic hepatitis and cirrhosis in a cohort of German Shepherd dogs. Vet. Rec. 158, 120-124.
14. POLDERVAART, J. H., R. P. FAVIER, L. C. PENNING et al. (2009): Primary hepatitis in dogs: a retrospective review (2002-2006). J. Vet. Intern. Med. 23, 72-80.
15. RALLIS, T., M. J. DAY, M. N. SARIDOMICHELAKIS et al. (2005): Chronic hepatitis associated with canine leishmaniosis (Leishmania infantum): a clinicopathological study of 26 cases. J. Comp. Pathol. 132, 142-152.
16. ROLFE, D. S. and D. C. TWEDT (1995): Copper-associated hepatopathies in dogs. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 25, 399-417.
17. RUTHERFORD, A. and R. T. CHUNG (2008): Acute liver failure: mechanisms of hepatocyte injury and regeneration. Semin. Liver Dis. 28, 167-174.
18. SCHULTHEISS, P. C., C. L. BEDWELL, D. W. HAMAR et al. (2002): Canine liver iron, copper, and zinc concentrations and association with histologic lesions. J. Vet. Diag. Invest. 14, 396-402.
19. SEVELIUS, E., M. ANDERSSON and L. JONSSON (1994): Hepatic accumulation of alpha-1-antitrypsin in chronic liver disease in the dog. J. Comp. Pathol. 111, 401-412.
20. SEVELIUS, E. (1995): Diagnosis and prognosis of chronic hepatitis and cirrhosis in dogs. J. Small Anim. Pract. 36, 521-528.
21. SPEE, B., B. ARENDS, T. S. VAN DEN INGH et al. (2006): Copper metabolism and oxidative stress in chronic inflammatory and cholestatic liver diseases in dogs. J. Vet. Intern. Med. 20, 1085-1092.
22. STROMBECK, D. R., L. M. MILLER and D. HARROLD (1988): Effects of corticosteroid treatment on survival time in dogs with chronic hepatitis: 151 cases (1977-1985). J. Am. Vet. Med. Assoc. 193, 1109-1113.
23. THORNBURG, L. P., G. ROTTINGHAUS, M. McGOWAN et al. (1990): Hepatic copper concentrations in purebred and mixed-breed dogs. Vet. Pathol. 27, 81-88.
24. VAN DEN INGH, T., T. VAN WINKLE, J. M. CULLEN et al. (2006): Morphological classification of parenchymal disorders of the canine and feline liver. 2. Hepatocellular death, hepatitis and cirrhosis. In: WSAVA Standards for Clinical and Histological Diagnosis of Canine and Feline Liver Disease (Rothuizen, J., ed.). Edinburgh, WB Saunders, pp. 85-101.
25. VAN DE SLUIS, B., J. ROTHUIZEN, P. L. PEARSON et al. (2002): Identification of a new copper metabolism gene by positional cloning in a purebred dog population. Hum. Mol. Genet. 11, 165-173.
26. WASHABAU, R. J. (2013): Diseases of the Gastrointestinal Tract. In: Canine & Feline gastroenterology (Washabau R. J., M. J. Day, eds.). Elsevier Saunders, Missouri, pp. 849-904.
27. WEBSTER, C. R. L. and J. COOPER (2009): Therapeutic use of cytoprotective agents in canine and feline hepatobiliary disease. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 39, 631-652.
28. WILLARD, M. D. (2010): Inflammatory canine hepatic disease. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine (Ettinger S. J., E. C. Feldman Eds.), ed. 7, St. Louis, WB Saunders, pp. 1637-1642.
Parenchymal Liver Disorders in Dogs and Cats
(Part I.)
Kristina LUČIĆ, DVM, Croatia; Dalibor POTOČNJAK, DVM, PhD, Full Professor, Faculty of Veterinary Medicine, University of Zagreb, Croatia
The main causes of parenchymal liver disorders in dogs and cats are drug induced toxicity (phenobarbital, potentiated sulphonamids, diazepam, etc.), infectious agents (leptospirosis, coronavirus, toxoplasmosis, etc.), herbal and dietary supplements, biological toxins (aflatoxin), food additives (xylitol), chemicals, metabolic disorders (hepatic copper accumulation), neoplastic disorders, hypoxic/ischemic disorders and finally, trauma. In terms of its progress and severity, every disorder can be characterized as acute or chronic. As a result of unspecific clinical appearance and mild (or even subclinical) symptoms, very often acute liver disease can progress into chronic liver disease. In the case of cirrhosis, this is irreversible, though recovery is possible in the case of fibrosis. In acute hepatitis, animals can recover completely if proper therapy is maintained. Clinical significance depends on the rate of the disorder, and the more damage present, the more symptoms occur. Although symptoms are mainly unspecific, the most common are lethargy, leanness, PU/PD, jaundice, coagulation disorders, and ascites.
To diagnose parenchymal liver disorders, biochemical blood testing is just as essential as sonography or radiography (which is less significant), but unfortunately, in many cases, these kind of disorders can only be diagnosed after pathohistological examination of the liver biopsy. Key words:Parenchymal liver disorders, Dog, Cat
Ova web stranica koristi kolačiće radi poboljšanja korisničkog doživljaja pri njezinom korištenju. Korištenjem ove stranice suglasni ste s tim. PrihvatiViše
