Dijana Divjak, Iva Šmit, Martina Crnogaj i Dalibor Potočnjak
Dijana DIVJAK, dr. med. vet., Veterinarska klinika “Blue Oasis”, Dubai, UAE; Iva ŠMIT, dr. med. vet., asistentica, dr. sc. Martina CRNOGAJ, dr. med. vet., viša asistentica, dr. sc. Dalibor POTOČNJAK, dr. med. vet., redoviti profesor, Veterinarski fakultet, Zagreb
UvodDefinicija prekomjernog rasta bakterija u tankom crijevu pasa, engl. Small intestinal bacterial overgrowth (SIBO)EtiopatogenezaKlinička slikaDijagnostički protokolLiječenjeSažetakLiteraturaAbstract
Uvod
V elik broj intervencija na psima koji dolaze kao pacijenti u ordinacije male prakse odnosi se na pacijente s gastrointestinalnim problemima. Često se radi o intermitentnom proljevu praćenom gubitkom tjelesne mase.
Kliničari rijetko mogu utvrditi da se radi o proljevu izazvanom prekomjernim rastom bakterija u tankom crijevu, jer su dijagnostičke metode često komplicirane i skupe. No, kada se radi o kroničnim bolestima gastrointestinalnog trakta, nužno je što je prije moguće reagirati, jer se takve bolesti kompliciraju problemima izazvanim poremećenom apsorpcijom hranjivih tvari i tekućine i na kraju uginućem. Prekomjeran rast bakterija nastaje u uvjetima koji to omogućuju, poput raznih bolesti i poremećaja. Kada bakterije u prevelikom broju nasele sluznicu probavnog sustava njihov je utjecaj na organizam višestruk. Od neposrednog djelovanja npr. vlastitim toksinima, do posrednog djelovanja kada domaćin oboli zbog nedostatka određenih tvari koje bakterije koriste za vlastiti metabolizam. U tankom je crijevu mikroflora raznolika i kompleksna te poremećaji u sastavu i količini mikroflore mogu biti izuzetno štetni za organizam životinje. Liječenje je dugotrajno i iziskuje dobru suradnju vlasnika s veterinarom, a rezultati nisu uvijek rano uočljivi.
Definicija prekomjernog rasta bakterija u tankom crijevu pasa, engl. Small intestinal bacterial overgrowth (SIBO)
Pravo preraštanje je definirano kao povećanje apsolutnog broja bakterija u proksimalnom dijelu tankog crijeva u vremenu između dva obroka te je SIBO definiran kao “sindrom kod kojeg je povećan broj bakterija u duodenumu i jejunumu u vremenu između obroka”.
Rezultat su malapsorpcija i proljev.
Preraštanje se događa zbog smanjene kontrole proliferacije bakterija te se u ljudi javlja sekundarno zbog poremećaja koji su uzročno posljedično povezani s mehanizmima kontrole proliferacije (Tams, 2003., Hall i German, 2005.).
Nekad se naziv idiopatski SIBO koristio za stanje koje reagira na antibiotike u velikih pasmina pasa, osobito njemačkih ovčara, a čiji uzrokni je bio otkriven. Kod ovog je stanja bila primijećena reakcija na razne antibiotike, a potvrđena je reakcija jedino na tilozin.
Smatra se da je razlog zbog kojeg se u pasmina poput njemačkog ovčara i shar-pei češće javlja SIBO taj što se kod tih pasmina češće javlja i smanjena količina IgA (Tams, 2003., German, 2005).
U novije vrijeme koristi se i naziv “proljev koji se liječi antibiotikom”, engl. antibiotic-responsive diarrhea (ARD) te je u pasa SIBO smatran kliničkim znakom ili sekundarnim patogenim mehanizmom, dok je u ljudi dokazano postojenje SIBO kao samostalne bolesti. Ponekad se koristi i naziv “proljev koji se liječi tilozinom”, engl. tylosin-responsive diarrhea (TRD) za podgrupu ARD koji specifično reagira na tilozin. U mačaka nije bila dokumentirana bolest, iako mačke vjerojatno mogu oboljeti od sekundarnog SIBO (German, 2005., Westermarck i sur., 2005., Suchodolski, 2006.).
Problem je kod ove bolesti što se teško dokazuje koliki je točan broj bakterija potreban da bi se smatralo da životinja boluje od SIBO. Napredna su istraživanja dokazala da se u pasa koji imaju proljev najčešće u duodenalnom soku nalazi oko 10 5 CFU/mL (colony-forming units) što je u fiziološkim granicama te je definiranje idiopatske bolesti kao SIBO na temelju graničnog fiziološkog broja bakterija na sluznici crijeva nedostatno. Prema nekim istraživanjima u duodenalnom soku zdravih pasa pronađen je broj bakterija veći od 10 5 CFU/mL (German, 2005., Suchodolski, 2006.). Posljedice idiopatskog i sekundarnog SIBO uključuju poremećenu apsorpciju hranjivih tvari i tekućina zbog poremećene funkcije enzima crijevnih mikroresica, promijenjene propusnosti sluznice, dekonjugacije žučnih kiselina i stimulacije sekrecije iz stanica sluznice u kolonu (Batt i McLean, 1987., German, 2013.).
Etiopatogeneza
Postoji više razloga zbog kojih dolazi do promjene broja populacije mikroflore, kao što su: promjene u imunosnom sustavu domaćina, interakcije između bakterija, hranidba, promjene u mehanizmima koji pomažu limitirati prekomjeran rast bakterija (želučana kiselina, motilitet crijeva, gušteračini sokovi, itd.) Osim toga, prekomjeran broj bakterija u sluznici tankog crijeva mogu prouzročiti i razni anatomski čimbenici i poremećaji funkcije sluznice crijeva (Tams, 2003.).
Na temelju mehanizama koji su pokrenuli sindrom, SIBO možemo podijeliti na: primarni ili idiopatski SIBO i mnogo učestaliji, sekundarni SIBO.
Sekundarni SIBO
Uzroci sekundarnog preraštanja tankog crijeva bakterijama su:
- Akloridija – može biti spontana kod atrofičnog gastritisa te zbog utjecaja blokatora izlučivanja kiseline.
- Egzokrina insuficijencija gušterače – najčešći uzrok!
- Djelomična opstrukcija crijeva – kronične intususcepcije, tumori ili strana tijela
- Abnormalne anatomske promjene – kirurška resekcija ileocekalnog zalistka, sindrom slijepe petlje, kirurški izazvane slijepe petlje, divertikuli, strikture ili priraslice
- Poremećaji motiliteta – funkcionalni, crijevna pseudoopstrukcija, hipotireoidizam, dijabetička autonomna neuropatija, skleroderma
- Bolesti sluznice – latentni primarni patogeni, upalna bolest crijeva (nije sigurno je li uzrok ili posljedica), kronična giardioza
- Osjetljivost na hranu (Simpson i sur., 1990., Camilo i sur., 1996., Hall i German, 2005., Suchodolski, 2006.).
Konačno, sekundarni SIBO nastaje kao posljedica bolesti kod kojih se stvara pretjerano plodna podloga za razvoj bakterija u lumenu crijeva, bolesti kod kojih dolazi do klirensa bakterija i kod morfoloških i funkcionalnih oštećenja sluznice (Tams, 2003.).
Idiopatski SIBO
Postoje mnoge hipoteze o razlozima nastanka idiopatskog SIBO, no u posljednje vrijeme težište je na interakciji bakterija domaćina. Najčešće se javlja u velikih pasmina pasa, osobito njemačkog ovčara i shar-pei-a. Smatra se da su navedene pasmine osobito podložne SIBO zbog svoje prirođene deficijencije IgA, što dovodi do smanjene obrambene funkcije crijevne sluznice i poremećenog sluzničkog i sistemskog humoralnog imunološkog odgovora.
Kod pokusnih miševa koji su bolovali od upale crijeva, SIBO se razvio sekundarno kao odgovor na oštećenja sluznice, neprirodan imunosni odgovor sluznice, kvalitativne promjene u bakterijskom sastavu crijeva ili kao kombinacija tih mehanizama. U pasa koji boluju od ARD nalazi se povećan broj LP CD4+ T stanica i povećano izlaganje određenih citokina, što je znak poremećene regulacije imunološkog sustava i mogući gubitak tolerancije prema postojećim bakterijama na sluznici. Ova hipoteza je utemeljena činjenicom da antibiotici dovode do uklanjanja kliničkih znakova i umanjenog izlaganja citokina, dok do pada broja bakterija ne dolazi. Zna se da mnogi antibiotici imaju utjecaj na imunološki sustav (tilozin, metronidazol i oksitetraciklin) (Hall i German, 2005., Rutgers, 2010.).
Nekoliko je mehanizama kojima dolazi do bolesti, pojavljivanja kliničkih znakova kod sindroma SIBO. Mnoge bakterije su sposobne dekonjugirati žučnu kiselinu, što kod većih opsega dovodi do malapsorpcije masti. Neke bakterije (Clostridium hiranonis i C. scindens) imaju 7 α/β-dehidroksilirajuću aktivnost te mijenjaju žučnu kiselinu iz primarne u sekundarnu, a ona je povezana s pojačanim toksičnim oštećenjem epitelnih stanica. Mnogi bakterijski metaboliti i toksini mogu oštetiti sluznicu, enterocite i proteinske nosače na membranama prouzročeći malapsorpciju. Do malnutricije dolazi i zbog natjecanja bakterija s domaćinom za hranjive tvari iz hrane. Pojačani metabolizam masti može dovesti do stvaranja toksičnih masnih kiselina kratkih lanaca, koje mogu biti uzrok upalnih stanja (Suchodolski, 2006.).
Proljev koji se liječi tilozinom, engl. tylosin responsive diarrhea (TRD), je stanje opisano u pasa u Finskoj. Klinički simptomi su vrlo slični onima kod idiopatskog ARD, odnosno idiopatski SIBO. Problem je što uzroci simptoma nisu dokazani, broj je bakterija bio u fiziološkim granicama, nije bilo karakterističnog nedostatka kobalamina (vitamin B12), a nije utvrđena promijenjena koncentracija nekonjugiranih žučnih kiselina u serumu. Nakon što su psi liječeni tilozinom dolazilo je do potpunog povlačenja simptoma, a kada se tilozin prerano prestao davati, simptomi bi se ponovno pojavili (Westermarck i sur., 2005., German, 2013.).
Klinička slika
Idiopatski se SIBO najčešće javlja u mlađih pasa, a pod kliničke znakove ubrajamo kroničan intermitentan proljev čiji izvor može biti tanko i/ili debelo crijevo. Najčešći je proljev znakovit za tanko crijevo koji je vodenast ili mekan i izrazito neugodnog mirisa (Tams, 2003.). Psi obično ne mijenjaju ponašanje, osim što im je promijenjen apetit koji može biti slabiji ili pojačan. U skladu s nabrojenim kliničkim znacima, često se javlja gubitak tjelesne mase i slabiji rast te se javlja kruljenje (engl. Borborygmus) i flatulacije. Ponekad se javlja blaga do jaka steatoreja zbog kronične malapsorpcije masti (Suchodolski, 2006.). Kliničkim pregledom možemo ustanoviti slabiju tjelesnu kondiciju i lošu kvalitetu dlake, a abdominalnom palpacijom ponekad možemo utvrditi uzrok sekundarnog SIBO, poput dilatiranog crijeva kod ileusa (Rutgers, 2010.). Ponekad se javlja povraćanje i kolitis, a zabilježeni su i slučajevi slabijeg rasta, iako proljev nije bio prisutan. Pojačani se apetit, može manifestirati kao polifagija ili kao promijenjen apetit, a javlja se i koprofagija (Hall i German, 2005.).
Kod sekundarnog SIBO klinički znaci ovise o primarnom uzroku (Hall i German, 2005.). Na primjer, ako je primaran uzrok tumor u crijevima dolazi do kronične parcijalne obstrukcije crijeva što se između ostalog manifestira i povraćanjem (Suchodolski, 2006.). Kada se radi o parcijalnoj obstrukciji znaci su rekurentan proljev, gubitak tjelesne mase i dobar odgovor na terapiju antibioticima.
Intermitentni klinički znaci u slučaju kronične parcijalne obstrukcije su rezultat rekurentnog proljeva koji privremeno dovodi do smanjenja broja bakterija u crijevima (proljevom se izbacuju) te se klinički znaci povlače (German, 2013.).
Dijagnostički protokol
Idiopatski SIBO možemo dijagnosticirati nakon što ustvrdimo sljedeće:
- Temeljeno na preliminarnim dijagnostičkim testovima i histopatološkoj pretrazi, ne postoji drugi uzrok nastalih kliničkih simptoma.
- Postoji pozitivan odgovor na terapiju antibioticima.
- Kako terapija antibioticima napreduje klinički se stanje poboljšava, no kada antibiotike prerano prestanemo davati ponovno se pojave klinički simptomi bolesti.
Bolesti koje moramo isključiti kako bismo nastavili pretragu na idiopatski SIBO su one koje uzrokuju crijevni paraziti i patogeni mikroorganizmi, sistemske bolesti, limfom, netolerancija na hranu, djelomična crijevna opstrukcija i egzokrina insuficijencija gušterače, engl. exocrine pancreatic insufficiency (EPI), a te bolesti mogu prouzročiti sekundarni SIBO koji se najčešće javlja kod EPI. To znači da prije svega radimo hematološku pretragu, serumski biokemijski profil, pretragu urina, fekalnu parazitološku pretragu i fekalnu bakterijsku kulturu. Ako sumnjamo da se radi npr. o egzokrinoj insuficijenciji gušterače radimo test serumska imunoreaktivnost tripsina, engl. trypsin like immunoreactivity (TLI), čija je koncentracija kod EPI <2,5 μg/L. Kada sumnjamo na parcijalnu crijevnu opstrukciju, najbolje je napraviti rengensku ili ultrazvučnu pretragu probavnog trakta (Rutgers, 2010., German, 2013.).
Teško je definitivno ustvrditi dijagnozu SIBO u privatnim ordinacijama, iako postoje mnogi testovi, direktni i indirektni. Idealno, kako bi se utvrdilo postoji li SIBO, radimo kvantitativnu kulturu duodenalne tekućine, što je teško izvedivo i skupo.
Uzorak uzimamo laparotomijom ili sterilnim endoskopom. Ova metoda spada u direktne te je zlatni standard u dijagnostici SIBO, no nije dokaz bolesti, jer CFU može biti povećan i u zdravih pasa (German, 2005.).
U indirektne dijagnostičke testove spadaju serumske biokemijske analize i test izdahnutog zraka na hidrogen, preuzet iz humane medicine (German, 2005.).
U dijagnostici se isto tako služimo i eventualnim pozitivnim odgovorom na terapiju antibioticima (amoksicilin, metronidazol, tetraciklin i tilozin) tijekom dva do četiri tjedna. Najdostupniji "screening test" koji možemo napraviti je određivanje koncentracije serumskih vitamina B12 i B9, iako rezultati ne daju pravu sliku, jer mnogi bolesni psi imaju fiziološke rezultate. Promijene koje očekujemo kod ovog testa su: porast koncentracije folne kiseline (vitamin B9) i smanjena koncentracija kobalamina (vitamin B12) u serumu. U pacijenata koji imaju SIBO, ali ne i egzokrinu pankreasnu insuficijenciju, porast koncentracije folne kiseline je pronađen u 50% slučajeva, a kobalamina u 25%. Folna se kiselina resorbira samo u proksimalnom dijelu tankog crijeva, a kobalamin samo u distalnom pa promijene u količini tih vitamina pokazuju i na moguća oštećenja tih dijelova tankog crijeva (Tams, 2003.).
Najnoviji test je test na serumsku nekonjugiranu žučnu kiselinu, engl. serum unconjugated cholic acid (SUCA).
Temelji se na saznanju da mnoge bakterije čiji broj raste u SIBO imaju sposobnost dekonjugiranja žučnih kiselina koje kroz sluznicu tankog crijeva ulaze u krv za razliku od konjugiranih žučnih kiselina.
U pasa, SUCA iznad 2 nm/L ukazuje na bakterijsko preraštanje ili na poremećenu mikrofloru tankog crijeva. Što se tiče uzimanja uzorka, bitno je da psi poste 12 sati prije uzorkovanja. Uzorak se treba poslati u laboratorij i pohraniti na ledu. Preporuča se napraviti sva tri testa: na vitamine B9 i B12 i SUCA. Ako radimo crijevnu biopsiju, sumnja na SIBO bila bi blaga atrofija crijevnih resica i lagano povećanje broja upalnih stanica (Tams, 2003.).
Liječenje
Kada liječimo antibioticima, nakon kratkotrajnog liječenja dolazi do repopulacije mikroflorom koju smo suzbili te je najčešće potrebno dugotrajno liječenje. Antibiotici koje koristimo trebaju biti širokog spektra, protiv aerobnih i anaerobnih bakterija. Najčešće tako koristimo tilozin, metronidazol ili oksitetraciklin i to u sljedećim dozama:
- TILOZIN: 25 mg/kg per os svakih 12 h kroz 6 tjedana.
- OKSITETRACIKLIN: 20 mg/kg per os svakih 8-12 h kroz 6 tjedana.
- METRONIDAZOL: 10-20 mg/kg per os svakih 8-12 h kroz 6 tjedana.
Obično treba proći nekoliko dana ili tjedana da bi došlo do vidljivih rezultata, no ako kroz više od dva tjedna nije došlo do vidljivih pomaka, antibiotik je potrebno promijeniti. Terapija ne bi trebala trajati manje od 6 tjedana (Suchodolski, 2006.).
Tilozin
Tilozin je često lijek izbora kada se sumnja na poremećenu mikrofloru.
Djeluje tako da inhibira bakterijsku sintezu proteina, a prije svega djeluje potiv gram-pozitivnih bakterija poput Staphylococcus spp., Streptococcus spp. i Clostridium spp. te protiv nekih Mycoplasma spp. i Chlamydia spp. Djeluje i protiv nekih gram-negativnih bakterija kao Campylobacter spp., Helicobacter pylori, Hemophilus spp., Pasteurella spp., ali ne i protiv bakterija Escherichia coli i Salmonella spp. Životinje ga dobro podnose i siguran je za dugotrajno liječenje (Westermarck i sur., 2005., Suchodolski, 2006.).
Oksitetraciklin
Oksitetraciklin je isto tako lijek izbora zbog svog zanimljivog metabolizma. Taj antibiotik se koncentrira u žuči te postiže visoku koncentraciju u tankom crijevu.
Zbog nuspojava ga ne smijemo davati vrlo mladim i gravidnim životinjama te se ne smije davati s hranom, jer kalcij inhibira njegovo djelovanje. Mehanizam djelovanja još nije poznat, no zna se da nakon tretmana oksitetraciklinom ne pada drastično broj bakterija u tankom crijevu, ali se simptomi SIBO povlače. To se objašnjava njegovim prebiotičkim ili prema drugoj hipotezi, imunomodulirajućim utjecajem. Iako se oksitetraciklinom najčešće liječi SIBO, neki autori navode da ga se ne bi trebalo koristiti zbog izazivanja rezistencije posredovane plazmidima (Marks, 2003., Suchodolski, 2006., German, 2013.).
Metronidazol
Metronidazol djeluje uglavnom protiv anaerobnih bakterija, a njegova je posebnost u tome što ima imunomodulirajuću funkciju i ta ko dodatno pozitivno utječe na liječenje. Problem je u tome što su u nekim istraživanjima dokazana njegova mutagena svojstva te ga nije preporučljivo davati kroz duže vrijeme, osim ako terapija tilozinom ne dajepozit ivne rezultate (Mudry i sur., 1994., Suchodolski, 2006.).
Uz antibiotike, potrebno je proširiti terapiju zamjenama za kobalamin, jer životinje koje boluju od SIBO najčešće imaju deficit tog vitamina. Doza je za pse do 15 kg 500 μg SC, a za pse iznad 15 kg 500-1200 μg. Doze dajemo jednom tjedno6 tjedana, nakon toga sljedećih 6 tjedana svaki drugi tjedan jedna doza i za kraj još jedna doza, mjesec dana nakon posljednje dane doze.
Potrebno je za životinje koje boluju od SIBO pripremati i posebne obroke, lako probavljivu hranu s manjim udjelom masti i dodatkom probiotika i prebiotika poput fruktooligosaharida. Takvu je hranidbu potrebno nastaviti i nakonprest anka davanja antibiotika i nakon što se povuku klinički znaci bolesti.
Kada se radi o sekundarnom SIBO, potrebno je ukloniti primaran uzrok bolesti te se simptomi bakterijskog preraštanja nakon toga spontano povlače (Suchodolski, 2006.).
Prognoza sekundarnog SIBO, naravno ovisi o tome što ga je prouzročilo, dok za idiopatski SIBO nalazimo raznolike prognoze. Kod mnogih slučajeva, nakon terapije se ponovo vraćaju simptomi te je potrebna ponovna terapija, ponekad i do kraja života pacijenta. Kod nekih slučajeva kada životinja uđe u odraslu dob dolazi do spontanog oporavka (German, 2005.).
Sažetak
Tanko crijevo je u fiziološkim uvjetima zaštićeno od prekomjernog rasta bakterija uz pomoć raznih mehanizama i funkcija poput: motiliteta, izlučivanja enzima, imunološke funkcije i hormonske regulacije te uz pomoć želučane kiseline i zalistka koji sprječava prodor bakterija iz debelog crijeva. Kada se ti mehanizmi poremete, u tankom crijevu naraste broj bakterija, zbog čega zatim nastane poremećaj apsorpcije i posljedično dolazi do proljeva i nedostatka nekih hranjivih tvari u organizmu domaćina. Psi koji boluju od prekomjernog preraštanja tankog crijeva bakterijama lošeg su gojnog stanja, imaju kroničan smrdljiv proljev ili meki feces i nakuplja im se plin u probavnom traktu.
Tijekom dijagnostike, potrebno je ustvrditi postoji li primarna bolest koja prouzroči sekundarno prekomjeran rast bakterija u tankom crijevu te utvrditi postoji li uopće prekomjeran broj bakterija. Liječenje je obično dugotrajno i uključuje antibiotike, posebnu hranidbu i dodatke hranidbi.
Literatura [… prikaži]
Small Intestinal Bacteria Overgrowth (SIBO)
Dijana DIVJAK, DVM, “Blue Oasis” Veterinary Clinic, Dubai, UAE; Iva ŠMIT, DVM, Assistant, Martina CRNOGAJ, DVM, PhD, Senior Assistant, Dalibor POTOČNJAK, DVM, PhD, Full Professor, Faculty of Veterinary Medicine, Zagreb
The small intestine is normally protected from excess bacteria by a number of mechanisms and functions, such as motility, excretion, immune functions, hormone regulation, gastric acid and a valve that prevents bacteria encroaching from the more highly bacteria populated large intestine.
When these mechanisms fail, the bacterial population in the small intestine grows to abnormal amounts. Affected dogs usually are in poor physical condition and have chronic diarrhoea and loose stools, along with flatulence. When diagnosing, it is necessary to determine if there is secondary small intestinal bacterial overgrowth and if there is a primary disease causing the overgrowth. Treatment is usually long-lasting and includes antibiotics, a special course of feeding and dietary additives.