Primjena mezenhimskih matičnih stanica iz masnog tkiva u liječenju bolesti pasa

Marina Prišlin¹*, Nina Krešić¹, Dunja Vlahović², Ivana Lolje³, Petar Kostešić², Nenad Turk², Valentina Kunić¹, Ivana Lojkić¹, Dragan Brnić¹
¹Hrvatski veterinarski institut, Savska cesta 143, Zagreb, Hrvatska; ²Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Heinzelova 55, Zagreb, Hrvatska; ³Veterinarska ambulanta za male životinje Buba, Zagreb, Hrvatska

Izlaganje sa Znanstveno-stručnog skupa

VETERINARSKI DANI 2023.

Izvor: Zbornik radova Veterinarski dani, Osijek, 2023.

Sažetak Uvod Mehanizam djelovanja mezenhimskih matičnih stanica Dosadašnje spoznaje kliničke aplikacije cASCs Ortopedija Neurologija Dermatologija Oftalmologija Gastroenterologija Hepatologija Hematologija Zaključak Zahvala Literatura Abstract

▲

Sažetak

Mezenhimske matične stanice iz masnog tkiva pasa (engl. Canine Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells; cASCs) su multipotentne stanice koje se mogu izdvojiti in vitro, a imaju sposobnost regeneracije tkiva i imunomodulacije. U ovome preglednom članku prikazane su dosadašnje spoznaje o kliničkoj primjeni cASCs u različitim područjima veterinarske medicine. Primjena autolognih i alogenih cASCs pokazala se uspješnom u ublažavanju simptoma osteoartritisa, displazije kukova, miopatije i drugih muskuloskeletnih patologija kod pasa. CASCs su također pokazale potencijal za poboljšanje neuroloških funkcija kod pasa s ozljedom leđne moždine i intervertebralnog diska te s akutnom paraplegijom. U dermatologiji, cASCs su se pokazale korisnim u liječenju atopijskog dermatitisa i cijeljenju rana kod pasa, dok je u oftalmologiji, primjena cASCs-a pokazala pozitivne rezultate u liječenju suhog keratokonjunktivitisa kod pasa. Transplantacija cASCs-a je ishodila pozitivno i u pokusnim liječenjima imunoposredovanih upala želuca i crijeva, akutne ozljede jetre i neregenerativne anemije u pasa. Zaključno, dosadašnja istraživanja ukazuju na to da cASCs imaju velik potencijal za regeneraciju tkiva i poboljšanje kvalitete života pasa s različitim medicinskim stanjima. Međutim, ključno je uspostaviti kriterije za pripremu staničnih pripravaka, uzimajući u obzir čimbenike kao što su in vitro manipulacija i mikrobiološka ispravnost staničnog materijala. Uzimajući u obzir ove kriterije, cASCs se mogu biti vrijedan terapeutski alat u veterinarskoj medicini.

Ključne riječi: mezenhimske matične stanice, regenerativna veterinarska medicina, stanična terapija, pas, masno tkivo

▲

Uvod

Mezenhimske matične stanice (MSCs) porijeklom iz masnog tkiva pasa (engl. Canine Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells; cASCs) prvi puta su uspješno izolirane i opisane 2008. godine (Neupane i sur., 2008.). Dobro je poznato da matične stanice imaju svojstvo multipotencije i omogućuju regeneraciju tkiva zamjenjivanjem starih i odumrlih stanica te tako održavaju fiziološku ravnotežu u organizmu. Zbog današnjih mogućnosti izdvajanja i umnažanja cASCs in vitro, njihova izvanredna svojstva testiraju se za korištenje u terapijske svrhe. Osim multipotencije, istraživanja pokazuju kako cASCs posjeduju svojstvo imunomodulacije zbog kojeg im se pripisuje odličan terapijski uspjeh. Točan mehanizam djelovanja cASCs još uvijek se istražuje, no uvidom u literaturu pokusna terapijska primjena pokazala se izrazito uspješnom u ortopediji, neurologiji, dermatologiji, oftalmologiji, gastroenterologiji i hepatologiji s minimalnim nuspojavama (Prišlin i sur., 2022.).

▲

Mehanizam djelovanja mezenhimskih matičnih stanica

Trenutna hipoteza jest da cASCs ostvaraju svoje regenerativno djelovanje svojstvima multipotencije i imunomodulacije. Multipotencija se izražava kao mogućnost diferencijacije cASCs u različita mezenhimalna tkiva uz izlučivanje mnogobrojnih biomolekula koje pritom pomažu pri regeneraciji oštećenog tkiva (Stappenbeck i Miyoshi, 2009.), dok istovremeno dolazi do imunomodulacije međudjelovanjem stanica i/ili izlučenih biomolekula sa stanicama imunološkog sustava (Duffy i sur., 2011.). Danas se regenerativna svojstva uglavnom pripisuju parakrinoj aktivnosti cASCs, odnosno skupu bioaktivnih molekula odgovornih za staničnu signalizaciju koje nazivamo sekretom (Kumar i sur., 2019.). Sekretom sadrži mnogobrojne citokine, faktore rasta, morfogene i kemokine te izvanstanične vezikule u kojima se mogu nalaziti organeli, mRNA, miRNA i proteini. Nekoć su te biomolekule smatrane staničnim debrisom, no danas je dokazano kako mogu modulirati biološke procese poput stanične proliferacije, preživljavanja, diferencijacije, imunomodulacije, anti-apoptoze i angiogeneze (Trzyna i Banaś-Ząbczyk, 2021.).

▲

Dosadašnje spoznaje kliničke aplikacije cASCs

Terapijska primjena matičnih stanica može biti autologna, kada se pacijentu apliciraju njegove vlastite stanice. Zatim, alogena terapija, koja se odnosi na primjenu stanica donora iste vrste ili ksenogena kada se primjenjuju donorske stanice druge vrste. Putevi primjene ovise o lokalizaciji bolesti koju želimo tretirati, no najčešće se koriste intraartikularni (IA), intravenski (IV) ili akupresurni putevi.

▲

Ortopedija

Rezultati mnogobrojnih istraživanja iz ovog područja ukazuju da se primjenom autolognih i alogenih cASC umanjuje bol i hromost kod pasa s osteoartritisom (OA) (Yoon i sur., 2012.; Vilar i sur., 2013C; Cuervo i sur., 2014.; Vilar i sur. 2016.; Yun i sur., 2016.; Shah i sur., 2018.; Srzentić Dražilov i sur., 2018.; Olsen i sur., 2019.; Wits i sur., 2020.; Brondeel i sur., 2021.). Godine 2018. znanstvenici su opisali primjenu alogenih cASCs u 203 psa i zaključili da je IA aplikacija ishodila bolje rezultate u usporedbi s IV liječenjem u stanju poliartritisa. Dob se pokazala utjecajnom jer je većina pasa mlađih od pet godina pokazala značajnije poboljšanje (Shah i sur., 2018.). Nadalje, pozitivni terapijski ishodi primijećeni su kod kroničnog OA kuka i lakta (Guercio i sur., 2012.; Harman i sur., 2016.; Kriston-Pál i sur., 2017.), a primjena cASCs također je značajno umanjila simptome displazije kukova u 60% pasa nakon tjedan dana od primjene (Marx i sur., 2014.). Nadalje, dokumentirana su i značajna poboljšanja semitendinozne miopatije nakon terapije cASCs (Brown i sur., 2012.; Gibson i sur., 2017.), a poboljšanje bez nuspojava primijećeno je i prilikom dugotrajne terapije alogenim cASCs u psa s reumatoidnim artritisom (Seo i sur., 2022.). Studija koja je uključivala 245 pasa s različitim muskuloskeletnim patologijama koje nisu uspješno liječene konvencionalnom terapijom, rezultirala je statistički značajnim pozitivnim ishodom u vidu povećanog opsega pokreta i smanjenja boli te u konačnici povećanom kvalitetom života nakon dvije godine od lokalne primjene autolognih cASCs (Armitage i sur., 2023.

▲

Neurologija

U pasa s kroničnom ozljedom leđne moždine/intervertebralnog diska, perkutana intraspinalna transplantacija alogenih cASCs nije imala štetnih učinaka ili komplikacija (infekcija, neuropatska bol ili pogoršanje neurološke funkcije) tijekom 16-tjednog perioda praćenja. Osim toga, tri psa pokazala su značajan napredak u kretanju, dok je jedan pas hodao u potpunosti bez potpore (Escalhão i sur., 2017.). U istraživanju lumbosakralne ozljede leđne moždine, transplantacija alogenih cASCs-a u četiri psa pokazala je značajna neurološka poboljšanja s normalnom sposobnošću kretanja (4/4) i kontrolom mokrenja (3/4) tri mjeseca nakon operacije i prve transplantacije cASCs (Chen i sur., 2022.). U slučaju akutne paraplegije epiduralna transplantacija cASCs pasa uz kiruršku dekompresiju pridonijela je bržem lokomotornom oporavku i smanjila duljinu postoperativne hospitalizacije (Bach i sur., 2019.). Nadalje, kod spontane degenerativne lumbosakralne stenoze u psa s parezom stražnjih ekstremiteta, upotreba in vitro uzgojenih autolognih cASCs rezultirala je povratom sposobnosti samostalnog hoda tijekom minimalno 4,5 godine od aplikacije cASCs, odnosno tijekom trajanja studije (Mrkovački i sur., 2021.).

▲

Dermatologija

Tretiranje matičnim stanicama također je steklo popularnost u liječenju kožnih patologija; sustavna primjena cASCs pokazala je pozitivan ishod u liječenju atopijskog dermatitisa otpornog na konvencionalne lijekove tijekom šest mjeseci i bez nuspojava (Villatoro i sur., 2018.).
Prospektivna uloga cASCs također se očitovala u liječenju velikih akutnih defekata kože kada korektivna kirurgija ne nudi rješenje (Zubin i sur., 2015.). Zatim, cijeljenje akutnih i kroničnih rana u 24 psa različite dobi i pasmina, značajno se poboljšalo u načinu kontrakcije i reepitelizacije u cASCs tretiranoj skupini. Histopatološki nalazi otkrili su smanjenje upalnog infiltrata i prisutnost višestrukih folikula dlake sedmi dan nakon liječenja cASCs-ama (Enciso i sur., 2020.). Kaur i sur. (2022.) izveli su dvostruko slijepu, placebom kontroliranu procjenu učinkovitosti alogenih cASCs u liječenju atopijskog dermatitisa kod pasa.
Ni u jednog bolesnika u ovoj studiji nisu uočene ozbiljne nuspojave, a liječenje visokim dozama cASCs-a pokazalo se učinkovitim u ublažavanju kliničkih znakova atopijskog dermatitisa i do 30 dana nakon zadnje supkutane primjene cASCs-a (Kaur i sur., 2022.).

▲

Oftalmologija

Prednosti terapijske primjene cASC-a proučavane su kod suhog keratokonjunktivitisa (KCS). Rezultati studije na 15 pasa s KCS-om otkrili su da jedna primjena cASCs-a u suzne žlijezde rezultira značajnim kliničkim poboljšanjem stanja svih bolesnika bez nuspojava, a tijekom 12-mjesečnog praćenja svakodnevna primjena kortikosteroida nije bila potrebna (Bittencourt i sur., 2016.). Ove rezultate nadalje podupire još jedno istraživanje s primjenom cASCs u konjunktivalnu vrećicu, što implicira mogućnost primjene cASCs kao adjuvantne terapije u liječenju KCS-a kod pasa i ljudi (Sgrignoli i sur., 2019.). Procijenjena je i subkonjunktivalna upotreba cASCs kod pasa s dijagnosticiranim dubokim ulkusom rožnice koja je u 22 od 26 pasa rezultirala potpunim zacjeljivanjem ulkusnih rana unutar 14 dana, što ukazuje da bi ova terapija mogla biti jednostavnije rješenje od operativnog zahvata (Falcão i sur., 2020.). Upotreba alogenih cASCs u terapiji kroničnog keratitisa također se pokazala uspješnom, no značajnije poboljšanje simptoma primijećeno je u kontrolnoj grupi tretiranoj kortikosteroidima (Pereira i sur., 2022.).

▲

Gastroenterologija

U gastroenterologiji, terapija cASCs testirana je za trenutno neizlječivu, upalnu bolest crijeva (IBD). Primjena jedne IV infuzije cASCs nije pokazala nuspojave tijekom praćenja 11 pasa, dok je 9/11 pasa bilo u kliničkoj remisiji. Budući da je primarni cilj liječenja smanjiti simptome, postići i održati remisiju te spriječiti komplikacije, zaključeno je kako cASCs imaju temelje za kliničku primjenu kod pasa s teškim IBD-om (Pérez-Merino i sur., 2015.). Terapija cASCs pokazala se uspješnom i u liječenju imunoposredovanih kroničnih gastroenteropatija, a upalni markeri, broj neutrofila, limfocita i trombocita, značajno su se smanjivali do devet mjeseci poslije transplantacije alogenih cASCs (Cristóbal i sur., 2022.).

▲

Hepatologija

Autologna transplantacija cASCs u pasa s bolestima jetre značajno je poboljšala funkciju jetre, smanjila upalne biomarkere jetre, a uočeni su i učinci povezani s imunomodulatornim mehanizmima djelovanja matičnih stanica (Gardin i sur., 2018.; Yan i sur., 2019.). Smanjenje upale uočeno je prilikom aplikacije alogenih cASCs kod akutne ozljede jetre ugljikovim tetrakloridom kod pasa. Nakon prve injekcije cASCs razine izražajnosti gena proupalnih citokina se smanjila, dok je izražaj gena protuupalnih citokina bio značajno povećan što ukazuje na pozitivan imunomodulacijski učinak matičnih stanica (Teshima i sur., 2017.).

▲

Hematologija

Primjena alogenih cASCs testirana je u liječenju imunoposredovane neregenerativne anemije u pet pasa od kojih su svi posljedično transplantaciji pokazali značajno poboljšanje broja eritrocita bez daljnje potrebe za transfuzijom (Mizuno i sur., 2022.).

▲

Zaključak

Korištenje cASCs u liječenju bolesti pasa ishodi mnogobrojne prednosti nad trenutnim konvencionalnim ili kirurškim rješenjima, a u pojedinim stanjima nudi rješenje za dosad neizlječive bolesti. No u svrhu dostizanja dovoljnog broja stanica za postizanje terapeutskih doza, cASCs podliježu in vitro manipulaciji koja u konačnici može značajno utjecati na sva njihova svojstva što se može odraziti umanjivanjem ili izostankom pozitivnog rezultata u terapiji. Također, stanični pripravak cASCs treba biti mikrobiološki ispravan kako bi se spriječilo nepoželjno širenje zaraznih bolesti.
Provođenjem istraživanja utjecaja in vitro manipulacije i mikrobiološke ispravnosti, omogućava se standardizacija cASCs staničnih pripravaka, a time i napredak u primjeni sigurne i djelotvorne stanične terapije.

▲

Zahvala

Zahvaljujemo Hrvatskoj zakladi za znanost na potpori u istraživanju literature te pripremi ovog preglednog članka u okviru uspostavnog istraživačkog projekta (UIP-2019-04-2178) „Istraživanje transkriptoma i sekretoma mezenhimskih matičnih stanica” – SECRET.

Literatura [… prikaži]

▲

• ARMITAGE, A. J., J. M. MILLER, T. H. SPARKS, A. E. GEORGIOU I J. REID (2023): Efficacy of autologous mesenchymal stromal cell treatment for chronic degenerative musculoskeletal conditions in dogs: A retrospective study. Front. Vet. Sci. 9, 1014687.
• BACH, F. S., C. L. K. REBELATTO, L. FRACARO, A. C. SENEGAGLIA, F. Y. I. FRAGOSO, D. R. DAGA, P. R. S. BROFMAN, C. T. PIMPÃO, J. R. ENGRACIA FILHO, F. MONTIANI-FERREIRA I J. A. VILLANOVA (2019): Comparison of the Efficacy of Surgical Decompression Alone and Combined With Canine Adipose Tissue-Derived Stem Cell Transplantation in Dogs With Acute Thoracolumbar Disk Disease and Spinal Cord Injury. Front. Vet. Sci. 6, 1–11.
• BITTENCOURT, M. K. W., M. A. BARROS, J. F. P. MARTINS, J. P. C. VASCONCELLOS, B. P. MORAIS, C. POMPEIA, M. D. BITTENCOURT, K. D. S. EVANGELHO, I. KERKIS I C. V. WENCESLAU (2016): Allogeneic Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Dogs with Keratoconjunctivitis Sicca. Cell Med. 8, 63–77.
• BRONDEEL, C., G. PAUWELYN, E. DE BAKKER, J. SAUNDERS, Y. SAMOY I J. H. SPAAS (2021): Review: Mesenchymal Stem Cell Therapy in Canine Osteoarthritis Research: “Experientia Docet” (Experience Will Teach Us). Front. Vet. Sci. 8, 1–13.
• BROWN, G. S., J. R. HARMAN I L. L. BLACK (2012): Adipose-derived stem cell therapy for severe muscle tears in working German shepherds: Two case reports. Stem Cell Discov. 02, 41–44.
• CAPLAN, A. I. I J. E. DENNIS (2006): Mesenchymal stem cells as trophic mediators. J. Cell. Biochem. 98, 1076–1084.
• CHEN, C. C., S. F. YANG, I. K. WANG, S. Y. HSIEH, J. X. YU, T. L. WU, W. J. HUANG, M. H. SU, H. L. YANG, P. C. CHANG, A. C. TENG, C. CHIA-YI I S. L. LIANG (2022): The Long-Term Efficacy Study of Multiple Allogeneic Canine Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells Transplantations Combined With Surgery in Four Dogs With Lumbosacral Spinal Cord Injury. Cell Transplant. 31, 9636897221081487.
• CRISTÓBAL, J. I., F. J. DUQUE, J. USÓN-CASAÚS, R. BARRERA, E. LÓPEZ I E. M. PÉREZ-MERINO (2022): Complete Blood Count-Derived Inflammatory Markers Changes in Dogs with Chronic Inflammatory Enteropathy Treated with Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells. Animals 12, 2798.
• CUERVO, B., M. RUBIO, J. SOPENA, J. M. DOMINGUEZ, J. VILAR, M. MORALES, R. CUGAT I J. M. CARRILLO (2014): Hip osteoarthritis in dogs: A randomized study using mesenchymal stem cells from adipose tissue and plasma rich in growth factors. Int. J. Mol. Sci. 15, 13437–13460.
• DUFFY, M. M., T. RITTER, R. CEREDIG I M. D. GRIFFIN (2011): Mesenchymal stem cell effects on T-cell effector pathways. Stem Cell Res. Ther. 2, 1–9.
• ENCISO, N., L. AVEDILLO, M. L. FERMÍN, C. FRAGÍO I C. TEJERO (2020): Cutaneous wound healing: Canine allogeneic ASC therapy. Stem Cell Res. Ther. 11, 1–14.
• ESCALHÃO, C. C. M. I., I. P. RAMOS, C. HOCHMANMENDEZ, T. H. K. BRUNSWICK, S. A. L. SOUZA, B. GUTFILEN, R. C. DOS SANTOS GOLDENBERG I T. COELHOSAMPAIO (2017): Safety of allogeneic canine adipose tissue-derived mesenchymal stem cell intraspinal transplantation in dogs with chronic spinal cord injury. Stem Cells Int. 2017, 3053759.
• FALCÃO, M. S. A., H. DOS S. S. BRUNEL, M. A. S. PEIXER, B. S. L. DALLAGO, F. F. COSTA, L. M. QUEIROZ, P. CAMPBELL I P. F. MALARD (2020): Effect of allogeneic mesenchymal stem cells (MSCs) on corneal wound healing in dogs. J. Tradit. Complement. Med. 10, 440–445.
• GARDIN, C., L. FERRONI, G. BELLIN, G. RUBINI, S. BAROSIO I B. ZAVAN (2018): Therapeutic potential of autologous adipose-derived stem cells for the treatment of liver disease. Int. J. Mol. Sci. 19, 1–27.
• GIBSON, M. A., S. G. BROWN I N. O. BROWN (2017): Semitendinosus myopathy and treatment with adipose-derived stem cells in working German shepherd police dogs. Can. Vet. J. 58, 241–246.
• GUERCIO, A., P. DI MARCO, S. CASELLA, V. CANNELLA, L. RUSSOTTO, G. PURPARI, S. DI BELLA I G. PICCIONE (2012): Production of canine mesenchymal stem cells from adipose tissue and their application in dogs with chronic osteoarthritis of the humeroradial joints. Cell Biol. Int. 36, 189–194.
• HARMAN, R., K. CARLSON, J. GAYNOR, S. GUSTAFSON, S. DHUPA, K. CLEMENT, M. HOELZLER, T. MCCARTHY, P. SCHWARTZ I C. ADAMS (2016): A prospective, randomized, masked, and placebo-controlled efficacy study of intraarticular allogeneic adipose stem cells for the treatment of osteoarthritis in dogs. Front. Vet. Sci. 3, 1–10.
• KAUR, G., A. RAMIREZ, C. XIE, D. CLARK, C. DONG, C. MAKI, T. RAMOS, F. IZADYAR, S. O. L. NAJERA, J. HARB I J. HAO (2022): A double-blinded placebo-controlled evaluation of adipose-derived mesenchymal stem cells in treatment of canine atopic dermatitis. Vet. Res. Commun. 46, 251–260.
• KRISTON-PÁL, É., Á. CZIBULA, Z. GYURIS, G. BALKA, A. SEREGI, F. SÜKÖSD, M. SÜTH, E. KISS-TÓTH, L. HARACSKA, F. UHER I É. MONOSTORI (2017): Characterization and therapeutic application of canine adipose. Can. J. Vet. Res. 81, 73–78.
• KUMAR, P. L., S. KANDOI, R. MISRA, S. VIJAYALAKSHMI, K. RAJAGOPAL I R. S. VERMA (2019): The mesenchymal stem cell secretome: A new paradigm towards cell-free therapeutic mode in regenerative medicine. Cytokine Growth Factor Rev. 46, 1–9.
• MARX, C., M. D. SILVEIRA, I. SELBACH, A. S. DA SILVA, L. M. G. D. M. BRAGA, M. CAMASSOLA I N. B. NARDI (2014): Acupoint injection of autologous stromal vascular fraction and allogeneic adipose-derived stem cells to treat hip dysplasia in dogs. Stem Cells Int. 2014, 391274.
• MIZUNO, T., M. INOUE, T. KUBO, Y. IWAKI, K. KAWAMOTO, K. ITAMOTO, S. KAMBAYASHI, M. IGASE, K. BABA I M. OKUDA (2022): Improvement of anemia in five dogs with nonregenerative anemia treated with allogeneic adipose-derived stem cells. Vet. Anim. Sci. 17, 100264.
• MRKOVAČKI, J., S. SRZENTIĆ DRAŽILOV, V. SPASOVSKI, A. FAZLAGIĆ, S. PAVLOVIĆ I G. NIKČEVIĆ (2021): Case Report: Successful Therapy of Spontaneously Occurring Canine Degenerative Lumbosacral Stenosis Using Autologous Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells. Front. Vet. Sci. 8, 732073.
• NEUPANE, M., C. C. CHANG, M. KIUPEL I V. YUZBASIYAN-GURKAN (2008): Isolation and characterization of canine adipose-derived mesenchymal stem cells. Tissue Eng. – Part A. 14, 1007–1015.
• OLSEN, A., V. JOHNSON, T. WEBB, K. S. SANTANGELO, S. DOW I F. M. DUERR (2019): Evaluation of Intravenously Delivered Allogeneic Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Elbow Osteoarthritis in Dogs: A Pilot Study. Vet. Comp. Orthop. Traumatol. 32, 173–181.
• PEREIRA, A. L., M. K. W. BITTENCOURT, M. A. BARROS, R. MALAGO, J. F. M. PANATTONI, B. P. DE MORAIS, F. MONTIANI-FERREIRA I J. P. C. VASCONCELLOS (2022): Subconjunctival use of allogeneic mesenchymal stem cells to treat chronic superficial keratitis in German shepherd dogs: Pilot study. Open Vet. J. 12, 744–753.
• PÉREZ-MERINO, E. M., J. M. USÓN-CASAÚS, C. ZARAGOZA-BAYLE, J. DUQUE-CARRASCO, L. MARIÑAS-PARDO, M. HERMIDA-PRIETO, R. BARRERA-CHACÓN I M. GUALTIERI (2015): Safety and efficacy of allogeneic adipose tissue-derived mesenchymal stem cells for treatment of dogs with inflammatory bowel disease: Clinical and laboratory outcomes. Vet. J. 206, 385–390.
• PRIŠLIN, M., D. VLAHOVIĆ, P. KOSTEŠIĆ, I. LJOLJE, D. BRNIĆ, N. TURK, I. LOJKIĆ, V. KUNIĆ, T. KARADJOLE I N. KREŠIĆ (2022): An Outstanding Role of Adipose Tissue in Canine Stem Cell Therapy. Animals 12, 1088.
• SEO, M. G., S. PARK, S. HAN, A. Y. KIM, E. J. LEE, K. S. JEONG I I. H. HONG (2022): Long-term treatment of allogeneic adipose-derived stem cells in a dog with rheumatoid arthritis. J. Vet. Sci. 23, e61.
• SGRIGNOLI, M. R., D. A. SILVA, F. F. NASCIMENTO, D. A. M. SGRIGNOLI, G. A. NAI, M. G. DA SILVA, M. A. DE BARROS, M. K. W. BITTENCOURT, B. P. DE MORAIS, H. R. DINALLO, B. T. D. FOGLIA, W. B. CABRERA, E. C. FARES I S. F. ANDRADE (2019): Reduction in the inflammatory markers CD4, IL-1, IL-6 and TNFα in dogs with keratoconjunctivitis sicca treated topically with mesenchymal stem cells. Stem Cell Res. 39, 101525.
• SHAH, K., T. DRURY, I. ROIC, P. HANSEN, M. MALIN, R. BOYD, H. SUMER I R. FERGUSON (2018): Outcome of allogeneic adult stem cell therapy in dogs suffering from osteoarthritis and other joint defects. Stem Cells Int. 2018, 7309201.
• SRZENTIĆ DRAŽILOV, S., J. MRKOVAČKI, V. SPASOVSKI, A. FAZLAGIĆ, S. PAVLOVIĆ I G. NIKČEVIĆ (2018): The use of canine mesenchymal stem cells for the autologous treatment of osteoarthritis. Acta Vet. Hung. 66, 376–389.
• STAPPENBECK, T. S. I H. MIYOSHI (2009): The role of stromal stem cells in tissue regeneration and wound repair. Science (80-. ). 324, 1666–1669.
• TESHIMA, T., H. MATSUMOTO, M. MICHISHITA, A. MATSUOKA, M. SHIBA, T. NAGASHIMA I H. KOYAMA (2017): Allogenic adipose tissue-derived mesenchymal stem cells ameliorate acute hepatic injury in dogs. Stem Cells Int. 2017, 3892514.
• TRZYNA, A. I A. BANAŚ-ZĄBCZYK (2021): Adipose-derived stem cells secretome and its potential application in “stem cell-free therapy”. Biomolecules 11, 878.
• VILAR, J. M., B. CUERVO, M. RUBIO, J. SOPENA, J. M. DOMÍNGUEZ, A. SANTANA I J. M. CARRILLO (2016): Effect of intraarticular inoculation of mesenchymal stem cells in dogs with hip osteoarthritis by means of objective force platform gait analysis: Concordance with numeric subjective scoring scales. BMC Vet. Res. 12, 1–10.
• VILAR, J. M., M. MORALES, A. SANTANA, G. SPINELLA, M. RUBIO, B. CUERVO, R. CUGAT I J. M. CARRILLO (2013): Controlled, blinded force platform analysis of the effect of intraarticular injection of autologous adipose-derived mesenchymal stem cells associated to PRGF-Endoret in osteoarthritic dogs. BMC Vet. Res. 9, 131.
• VILLATORO, A. J., M. HERMIDA-PRIETO, V. FERNÁNDEZ, F. FARIÑAS, C. ALCOHOLADO, M. ISABEL RODRÍGUEZ-GARCÍA, L. MARIÑAS-PARDO I J. BECERRA (2018): Allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in dogs with refractory atopic dermatitis: Clinical efficacy and safety. Vet. Rec. 183, 654.
• WITS, M. I., G. C. TOBIN, M. D. SILVEIRA, K. G. BAJA, L. M. M. BRAGA, P. SESTERHEIM, M. CAMASSOLA I N. B. NARDI (2020): Combining canine mesenchymal stromal cells and hyaluronic acid for cartilage repair. Genet. Mol. Biol. 43, 1–8.
• YAN, Y., J. FANG, X. WEN, X. TENG, B. LI, Z. ZHOU, S. PENG, A. H. ARISHA, W. LIU I J. HUA (2019): Therapeutic applications of adipose-derived mesenchymal stem cells on acute liver injury in canines. Res. Vet. Sci. 126, 233–239.
• YOON, H.-Y., J. LEE I S. JEONG (2012): Long-term follow-up after implantation of autologous adipose tissue derived mesenchymal stem cells to treat a dog with stifle joint osteoarthrosis. J. Vet. Clin. 29, 82–86.
• YUN, S., S. K. KU I Y. S. KWON (2016): Adipose-derived mesenchymal stem cells and platelet-rich plasma synergistically ameliorate the surgical-induced osteoarthritis in Beagle dogs. J. Orthop. Surg. Res. 11, 1–12.
• ZUBIN, E., V. CONTI, F. LEONARDI, S. ZANICHELLI, R. RAMONI I S. GROLLI (2015): Regenerative therapy for the management of a large skin wound in a dog. Clin. Case Reports 3, 598–603.

▲

APPLICATION OF ADIPOSE-DERIVED MESENCHYMAL STEM CELLS IN THE TREATMENT OF CANINE DISEASES

Marina Prišlin, Nina Krešić, Dunja Vlahović, Ivana Lolje, Petar Kostešić, Nenad Turk, Valentina Kunić, Ivana Lojkić, Dragan Brnić

Canine adipose-derived mesenchymal stem cells (cASCs) are multipotent cells with regenerative and immunomodulatory properties. These cells can be obtained in vitro and have shown remarkable therapeutic potential across multiple veterinary disciplines. This review article aims to provide an overview of the clinical applications of cASCs in veterinary medicine. Both autologous and allogeneic cASCs have proven successful in alleviating symptoms of osteoarthritis, hip dysplasia, myopathy, and other musculoskeletal conditions in dogs. Additionally, cASCs have shown promise in enhancing neurological function in dogs with acute paraplegia, and spinal cord/intervertebral disc injuries. Furthermore, cASCs have exhibited positive outcomes in dermatology by effectively treating atopic dermatitis and promoting wound healing in dogs. In the field of ophthalmology, cASCs have demonstrated positive results in treating keratoconjunctivitis sicca in dogs. Experimental studies have shown the potential of cASC transplantation in managing immune-mediated inflammation of the gastrointestinal tract, acute liver injury, and non-regenerative anemia in dogs. In conclusion, current research highlights the significant regenerative potential of cASCs in improving the quality of life for dogs with various medical conditions. However, it is crucial to establish criteria for cell preparation, considering factors such as in vitro manipulation and the microbiological integrity of the cell material. By addressing these criteria, cASCs can be further harnessed as a valuable therapeutic tool in veterinary medicine.

Key words: mesenchymal stem cells, regenerative veterinary medicine, cell therapy, dog, adipose tissue

Vezano (matične stanice):

Sažetak