Terapija epilepsijskog statusa: terapijske mogućnosti i naša iskustva

Ivana Kiš, Mirna Brkljačić, Filip Kajin, Iva Šmit, Martina Crnogaj, Marin Torti, Gabrijela Jurkić Krsteska, Vesna Matijatko
Klinika za unutarnje bolesti, Veterinarski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb

Izlaganje sa Znanstveno-stručnog skupa

VETERINARSKI DANI 2018.

SažetakUvodMaterijal i metodeRezultatiRaspravaLiteraturaAbstract

---

Izvor: Zbornik Veterinarski dani, Opatija, 2018.

▲

Sažetak

---

Epilepsija je česta bolest u pasa, a može se manifestirati pojavljivanjem rojeva napadaja i/ili epilepsijskog statusa. Oba stanja zahtijevaju hitnu medicinsku intervenciju, a često su povezana sa povišenim mortalitetom. Uvidom u arhiv Klinike za unutarnje bolesti Veterinarskog fakulteta u Zagrebu u razdoblju od 31. srpnja 2017. do 1. kolovoza 2018. bilo je zaprimljeno 13 pasa različitih pasmina u dobi od 1 godine do 10 godina (medijan 3 godine), u epilepsijskom statusu ili rojevima napadaja. U istraživanoj populaciji u 77% pacijenata utvrđena je idiopatska, a u 23% strukturna epilepsija. Prema intenzitetu uporabljene terapije 70% pacijenata odreagiralo je na benzodiazepine u kombinaciji sa fenobarbitonom uz moguću uporabu levetiracetama, preostali pacijenti su imali ili refraktorni 2/13 (15%) ili superrefraktorni status 2/13 (15%). Ukupno je eutanazirano 3/13 (23%) psa, a sve su eutanazije bile povezane uz epilepsiju.
Ključne riječi: epilepsija u pasa, epilepsijski status terapija

▲

Uvod

Epilepsija je bolest koja je već dugo poznata u ljudi, a također i u brojnih vrsta domaćih i divljih životinja. Ipak, psi su vrsta u koje je prevalencija epilepsije viša od one u ljudi, pa iako se konkretni brojevi razlikuju obzirom na pasminu i geografsku pripadnost procjenjuje se da je prevalencija u općoj populaciji između 0,6 i 0,75% (BERENDT et al., 2015). Neki specijalisti izvještavaju da u veterinarskim bolnicama prevalencija dosiže i do 5% u nereferalnih pacijenata, a do 2,6% u referalnih pacijenata (HÜLSMEYER et al., 2015). Smatra se da postoji genetska osnova za pojavu epilepsije u svakoj pasmini u kojoj se dokaže ili prevalencija veća od 2% ili grupiranje jedinki s epilepsijom u pojedinim familijama na osnovi analize rodovnika (BHATTI et al., 2015). Psi koji dolaze sa epilepsijskim napadajima predstavljaju jedan od najčešćih kliničkih problema u maloj praksi sa kojim se svakodnevno susrećemo. Prema nekim izračunima smatra se da gotovo svaki 130-ti pas koji dođe na veterinarsku kliniku dolazi radi epilepsije (VOLK, 2015).

Terapiju epilepsije u praktičnom smislu možemo podijeliti na terapiju održavanja i hitnu terapiju. Terapiju održavanja primjenjujemo trajno na pacijentima koji su klinički stabilno sa ciljem da spriječimo pojavljivanje napadaja i najčešće je ovaj oblik terapije doživotan (BHATTI et al., 2015; POTSCHKA et al., 2015). Hitnu terapiju primjenjujemo na pacijentima koji nam budu doneseni ili dovedeni u rojevima napadaja i/ili epilepsijskom statusu. Terapija ovakvih pacijenata uključuje liječenje antiepilepsijskim lijekovima, ali istovremeno i stabilizaciju pacijenta po svim pravilima hitne i intenzivne veterinarske medicine (HALEY and PLATT, 2012; BLADES GOLUBOVIC and ROSSMEISL, 2017b; MELAND and CARRERA-JUSTIZ, 2018).

Cilj je ovog istraživanja proučiti terapijske protokole epilepsijskog statusa koji se primjenjuju u veterini u svijetu, te usporediti protokole sa nama dostupnim lijekovima i našim kliničkim iskustvima.

▲

Materijal i metode

Za potrebe ovog istraživanja pregledan je arhiv Klinike za unutarnje bolesti Veterinarskog fakulteta u Zagrebu u razdoblju od 31. srpnja 2017. do 01. kolovoza 2018. godine. U istraživanje su bili uključeni svi pacijenti koji su ispunili slijedeće uvjete:

1. Da su zaprimljeni sa kliničkom dijagnozom ili epilepsijskog statusa ili rojeva napadaja.
   Epilepsijski status je bio klinički utvrđen prema sljedećim kriterijima (PLATT, 2012; BERENDT et al., 2015): da se radilo ili o jednom neprekinutom napadaju koji je trajao više od 5 minuta ili o dva ili više napadaja unutar 24 sata između kojih nije došlo do potpunog povrata svijesti. Prisustvo rojeva napadaja bilo je utvrđeno klinički ukoliko se radilo o dva ili više pojedinačnih napadaja unutar 24 sata ali između kojih je došlo do povrata svijesti u pacijenta (SMITH and AXLUND, 2005; PLATT, 2012; BLADES GOLUBOVIC and ROSSMEISL, 2017a; MELAND and CARRERA-JUSTIZ, 2018).
2. Da je pri prijemu, kad je bilo klinički moguće, na pacijentu proveden potpuni klinički i neurološki pregled, te da su provedene hematološke i biokemijske pretrage krvi (kompletna krvna slika; određivani biokemijski parametri: C-reaktivni protein, ureja, kreatinin, ukupne bjelančevine, albumini, glukoza, bilirubin, alanin-aminotransferaza, alkalna fosfataza, kalcij, fosfor, natrij, kalij) te kompletna analiza urina (DE RISIO et al., 2015).
3. Da su evidentirane dodatne pretrage i njihovi rezultati.
4. Da se na osnovi kliničkog i neurološkog pregleda, anamneze, laboratorijskih testova i dodatnih pretraga odabranih prema neurološkom nalazu i povijesti bolesti mogla postaviti dijagnoza epilepsije prema uzroku na primarnu ili na strukturnu epilepsiju (DE RISIO et al., 2015).
5. Da je postojala detaljna dokumentacija o davanju lijekova u obliku 24 satnog protokola za vrijeme čitavog boravka pacijenta.
6. Da je oblik epilepsijskog statusa kategoriziran prema intenzitetu antikonvulzivne terapije na jednostavni epilepsijski status, refraktorni i superrefraktorni epilepsijski status.
   Refraktornim epilepsijskim statusom za potrebe ovog istraživanja nazvali smo onaj koji nije prestao na prvu liniju antikonvulzivnih lijekova, a kao superrefraktorni epilepsijski status definiran je onaj oblik statusa epilepticusa koji je trajao više od 24 sata nakon uvođenja anestetske terapije (SHORVON and FERLISI, 2012; E. E. PATTERSON, 2014; BLADES GOLUBOVIC and ROSSMEISL, 2017b). Za potrebe ovog istraživanja pojam prve linije antikonvulzivnih lijekova podrazumijevao je davanje benzodijazepina (diazepama ili midazolama ili kombinaciju), fenobarbitona samostalno ili uz dodatak levetiracetama prema standardnom protokolu, a anestezijski protokol je podrazumijevao uporabu propofola prema standardnom protokolu (SHORVON and FERLISI, 2012; E. E. PATTERSON, 2014; BLADES GOLUBOVIC and ROSSMEISL, 2017b).
7. Da je poznat ishod terapijskih postupaka prilikom prve hospitalizacije i da je u trenutku pisanja rada bilo poznato da li je pacijent živ ili nije, na osnovi uvida u dokumentaciju pojedinih pacijenata ili telefonskog kontakta s vlasnicima. Ukoliko pacijent više nije živ, treba biti poznato da li je pacijent uginuo ili eutanaziran, te da li je povod za eutanaziju bio vezan uz epilepsiju ili nije.

Obzirom na mali broj pacijenata provedena je deskriptivna obrada podataka.

▲

Rezultati

Poštujući prvi kriterij naveden u materijalu i metodama u istraživanje je inicijalno bio uključen 21 pas, no isključivanjem pasa sa reaktivnim napadajima u istraživanje je bilo uključeno 13 pasa, od čega je bilo 6 mužjaka (5 intaktnih i 1 kastrirani) i 7 ženki (6 kastriranih i 1 intaktna). Prema pripadnosti pasmini bilo je dva psa križane pasmine te dva psa iz pasmine cane corso, dok su sa po jednim psom bile zastupljene pasmine hrvatski, njemački i švicarski bijeli ovčar, labrador retriver, patuljasti gubičar, malteški psić, američki stafordski terijer te francuski buldog i njemački špic. Dob pasa je bila u rasponu od 1 godine do 10 godina (medijan 3 godine), od čega je kod ženki raspon dobi bio između 10 i 1 godine (medijan 2,5 godina), a kod mužjaka između 9 i 1 godine (medijan 3,5 godina). U osam je pacijenata dodatno proveden test određivanja preprandijalnih i postprandijalnih žučnih kiselina koji je u svih pacijenata bio unutar referentnih vrijednosti. U tri je pacijenta provedena magnetska rezonancija glave prema preporučenim protokolima (RUSBRIDGE et al., 2015) čijim rezultatima nije utvrđeno odstupanje od normale koje bi objasnilo epilepsijske napadaje.

Na temelju svih provedenih dijagnostičkih postupaka u 10/13 pacijenata utvrđena je idiopatska epilepsija (77%), a u preostala 3/13 pacijenata strukturna epilepsija (23%).

Od svih pacijenata „jednostavni“ status je imalo 9/13 (70%) pacijenata, refraktorni status je imalo 2/13 (15%) pacijenata, a dva (15%) su psa imala superrefraktorni status.
Od pasa sa superrefraktornim statusom jedan je živ, a jedan je eutanaziran.

Šest je pacijenata bilo hospitalizirano više od jedanput, a dva pacijenta su bila hospitalizirana više od 4 puta, no kod svih su se pacijenata rabili samo podaci sakupljeni pri prvom dolasku u Kliniku.

Ukupno je eutanazirano 3/13 (23%) psa pri čemu su 2/13 (15%) psa eutanazirana pri ponovljenim hospitalizacijama radi epilepsijskog statusa, a 1/13 (8%) je promijenio ponašanje i postao agresivan u tijeku interiktalnog razdoblja. Od tri eutanazirana psa, dva su imala strukturnu epilepsiju. Sve su eutanazije bile povezane uz epilepsiju.

▲

Rasprava

Općenito je u veterinarskoj medicini malo studija koje su proučavale pojavnost rojeva napadaja i epilepsijskog statusa (MONTEIRO et al., 2012). U našoj istraživanoj populaciji od pasa sa rojevima napadaja i epilepsijskim statusom strukturnu je epilepsiju imalo 23% pacijenata, a idiopatsku 77% pacijenata što se razlikuje od izvještaja istraživanja koje su proveli PLATT and HAAG (2002) koji su utvrdili prisustvo epilepsijskog statusa u 64% pacijenata sa strukturnom epilepsijom, a u 28% pasa sa idiopatskom epilepsijom, no u njihovom se istraživanju radilo o referalnoj populaciji pasa sa epilepsijskim statusom koja je bila uspoređivana sa referalnom populacijom pasa koji su imali pojedinačne epilepsijske napadaje dok je naše istraživanje provedeno na način da se analizirala populacija sa epilepsijskim statusom i rojevima napadaja.
U našem istraživanju nisu jednoznačno razdvajani pacijenti koji su imali epilepsijski status od onih sa rojevima napadaja jer je njihova medicinska obrada ista, a u našoj su populaciji brojčano prevladavali pacijenti sa epilepsijskim statusom. Naši se rezultati također značajno razlikuju od onih u istraživanju koje su proveli MONTEIRO et al. (2012) u kojem su rojevi napadaja zabilježeni u čak 41% pasa, a epilepsijski status u samo 2,5% pasa. Povod za ovakvu razliku može biti da je populacija iz Velike Britanije bila referalna, dok su svi naši pacijenti sa statusom zaprimljeni bez prethodnog doticaja sa drugim veterinarima, te također da je u navedenom istraživanju ulazni kriterij za utvrđivanje prisustva epilepsijskog statusa bio dvostruko dulji.

U suvremenoj veterinarskoj neurološkoj literaturi puno se pažnje posvećuje pasminama pasa u kojima je učestalost epilepsije viša (HÜLSMEYER et al., 2015), a u tim je pasminama često puta utvrđena i veća učestalost epilepsijskog statusa, pa se tako pri istraživanju idiopatske epilepsije u graničarskih kolija (HÜLSMEYER et al., 2010) utvrdilo da se rojevi napadaja javljaju u čak 94% pasa s epilepsijom, a prisustvo epilepsijskog statusa u 53% pasa s epilepsijom u ovoj pasmini. Od najpopularnijih pasmina utvrđeno je da se u njemačkih ovčara i njemačkih boksera epilepsijski statusi javljaju češće, nego u drugih pasmina, primjerice Labrador retrivera, koje su također poznate po visokoj prevalenciji epilepsije (MONTEIRO et al., 2012). U našoj istraživanoj populaciji najzastupljenije su bile pasmine križanci i cane corso sa po dva psa, pri čemu za križance, koji su vrlo brojni u općoj populaciji možemo zaključiti da broj odražava ukupni broj križanaca sa epilepsijom, dok je nemoguće interpretirati pojavnost epilepsijskih statusa u pasmine Cane corso u Republici Hrvatskoj.

Optimalni pristup pacijentima sa rojevima ili epilepsijskim statusom uključuje istovremeno provođenje dijagnostike i terapije, te je klasični primjer „timskog“ odnosno „multipersonalnog“ pristupa u kojem se istovremeno odvijaju dijagnostički postupci poput analize uzetih uzoraka krvi, sistemska stabilizacija (npr. bolusiranje pacijenta tekućinskom terapijom, postavljanje nosnih sondi sa kisikom, bolusiranje glukozom i mjerenje laktata), uklanjanje uzroka, komplikacija i posljedica statusa te antikonvulzivna terapija (SMITH and AXLUND, 2005; HALEY and PLATT, 2012; MELAND and CARRERA-JUSTIZ, 2018).

Terapiju statusa epilepticusa čine antikonvulzivni lijekovi. U prvu liniju ovih lijekova ubrajamo benzodijazepine, koji obično nisu optimalni za terapiju održavanja, ali su osnova hitne terapije statusa (PAPICH, 2018). Na Klinici za unutarnje bolesti u Zagrebu rutinski koristimo diazepam u dozi 0,5-2 mg/kg ili midazolam 0,1-0,3 mg/kg u pojedinačnim bolusima. Diazepam ponavljamo najviše do 3 bolusa od 2 mg/kg u razmacima od po 5 minuta, a ukoliko se pokazao učinkovit prelazimo na kontinuiranu infuziju u dozi 0,1-1 mg/kg/h koju postepeno smanjujemo za četvrtinu svakih 6 sati ukoliko je pacijent stabilno i nema napadaja. Kontinuiranu infuziju midazolama primjenjujemo na isti način od startne doze 0,3 mg/kg/h (BLADES GOLUBOVIC and ROSSMEISL, 2017b). Nakon benzodijazepina lijekovi izbora su nam fenobarbiton u dozi 2-6 mg/kg iv u pojedinačnim bolusima svakih 20-30 minuta do najviše 24 mg/kg (PATTERSON, 2014). Uz fenobarbiton možemo dodavati levetiracetam (20-60 mg/kg iv) svakih 8 sati, a taj se protokol primjenjuje i na raznim drugim klinikama u svijetu (HALEY and PLATT, 2012; PATTERSON, 2014; BLADES GOLUBOVIC and ROSSMEISL, 2017b). Primjenjujući ovaj redoslijed terapije 70% pacijenata je bilo stabilizirano u našoj studiji, a preostali su uvedeni u anesteziju propofolom prema uobičajenim preporukama (2-6 mg/kg iv u bolusu, a zatim kontinuirana infuzija 0,1-0,5 mg/kg/minutu (BLADES GOLUBOVIC and ROSSMEISL, 2017b). Uporabom ovakve terapije stabilizirano je još 30% pacijenata, od kojih je pola imalo superrefraktorni status. Ipak. u ovom su istraživanju svi pacijenti preživjeli prvu hospitalizaciju.

Literatura [… prikaži]

▲

Status epilepticus therapy: therapeutic options and protocols

---

Ivana Kiš, Mirna Brkljačić, Filip Kajin, Iva Šmit, Martina Crnogaj, Marin Torti, Gabrijela Jurkić Krsteska, Vesna Matijatko

---

Canine epilepsy is one of the most common neurological diseases. It can manifest itself as cluster seizures or status epilepticus. Both of these conditions require emergency medical treatment, and are frequently associated with increased mortality.
The archive of the Clinic for internal disease was searched for patients hospitalised due to status epilepticus or cluster seizures between 31st July 2017 and 1st August 2018. 13 dogs of various breeds, aged between 1 and 10 years (median 3 years), were identified. Within this population, 77% had idiopathic epilepsy and 29% had structural epilepsy. 70% of patients responded to therapy with benzodiazepines combined with phenobarbital with possible use of levetiracetam, whereas 2/13 (15%) had refractory and 2/13 (15%) had superrefractory status epilepticus. There were 3 (23%) euthanasias performed due to epilepsy.
Key words: canine epilepsy, status epilepticus, therapy