Tuberkuloza kao vječni izazov kroz stoljeća

Ljiljana Žmak, Mihaela Obrovac, Vera Katalinić-Janković

dr. sc. Ljiljana Žmak, dr. sc. Mihaela Obrovac, prim. dr. Vera Katalinić-Janković, Odjel za tuberkulozu, Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Zagreb, Hrvatska
E-mail: v.katalinic-jankovic@hzjz.hr

Izvor: Zbornik radova KLASIČNE BAKTERIJSKE I PARAZITARNE ZOONOZE – ŠTO NAS OČEKUJE?

Sažetak

---

Tijekom povijesti, a i danas u 2015. godini, tuberkuloza predstavlja važan globalni javnozdravstveni problem i jedan od vodećih uzroka smrti od zaraznih bolesti. Iako je iza nas duga i teška borba protiv tuberkuloze, podaci iz izvještaja Svjetske zdravstvene organizacije za 2014. godinu i dalje su zabrinjavajući (WHO, 2014). Procjenjuje se da su milijarde ljudi inficirane, a u 2013. godini više od 9 milijuna ljudi razvilo je bolest, a 1.5 milijuna umrlo od tuberkuloze. To bi značilo kako tijekom tri godine od samo jedne bolesti nestane populacija veličine Hrvatske. Dnevno od tuberkuloze umire 4.100 osoba ili jedna osoba svakih 20 sekundi! Problem je tim veći što je rezistencija na antituberkulotike iz prve linije u povećanju, a trećina slučajeva nije ili dijagnosticirana ili registrirana. Ipak, ima i dobrih vijesti. Razvijaju se novi dijagnostički testovi, kao i novi lijekovi koji će nas približiti Svijetu bez tuberkuloze, što je cilj strategije Svjetske zdravstvene organizacije „Post-2015 strategy“.

---

Ključne riječi: tuberkuloza; epidemiologija; dijagnostika; strategija eliminacije; Hrvatska

Tuberkuloza (TBC) je javnozdravstveni problem u većini zemalja, prevladava u onima s niskim i srednjim bruto nacionalnim dohotkom. Ova bolest ne poznaje granice pa strategija njezine eliminacije zahtijeva globalno djelovanje. Iako se zemlje dijele na one s visokom ili niskom incidencijom TBC, u doba velikih i neplaniranih migracija ljudi kojima svjedočimo, taj je pokazatelj varijabilan.

Upravo stoga ne može se za očekivati da će TBC biti iskorijenjena ako se ne djeluje na globalnoj razini. Procjenjuje se da su milijarde ljudi inficirane, više od 9 milijuna ljudi razvilo je bolest, a 1.5 milijuna umrlo od TB u 2013. godini.¹ Problem je tim veći što je rezistencija na najvažnije antituberkulotike u porastu, a oko 480.000 oboljelih ima multirezistentni oblik bolesti (rezistencija najmanje na izonijazid i rifampicin, MDR-TB). U odnosu na svijet, u Hrvatskoj se situacija s TBC mijenja na bolje iz godine u godinu. Primjerice, sredinom prošloga stoljeća imali smo oko 20.000 novootkrivenih bolesnika godišnje, dok je danas taj broj osjetno niži.

U 2013. godini prijavljena je 501 novooboljela osoba što pokazuje incidenciju od 12/100 000 stanovnika.² Od ukupnog broja prijavljenih slučajeva, oko 90% odnosi se na plućni oblik TB, a 10 % čine izvan plućni oblici (pleura, limfni čvorovi, mokraćni sustav, meninge). Izrazito povoljan trend pada broja rezistentnih slučajeva TBC je nastavljen. Tako u 2013. godini nije bilo novih slučajeva MDR-TB u Hrvatskoj, dok je udio ostalih oblika rezistencije bio 3,5 %, što je značajno niže od prosjeka EU-a.

Izreka „prevencija je bolja od liječenja“ datira još od Hipokrata, a posebno vrijedi i danas kada se govori o kontroli i sprječavanju prijenosa TBC-a. Robert Koch je 1882. godine otkrio bacil tuberkuloze što je dovelo do krivih pretpostavki o lakoći iskorjenjivanja bolesti. Na Međunarodnom kongresu o tuberkulozi održanom u Washingtonu 1908. godine, sam Robert Koch najavio je iskorjenjivane bolesti u idućih 25 godina. Nažalost, taj cilj ni do danas nije ostvaren, a ni jedan od praćenih indikatora koji bi ukazivali na iskorjenjivanju bolesti nije ispunjen. Sredinom prošloga stoljeća otkriveni su djelotvorni lijekovi čime je TB postala izlječiva bolest. Ta je činjenica dovela do velikog napretka u liječenju, ali i pridonijela zanemarivanju i gašenju brojnih javnozdravstvenih inicijativa. Sami smo bili svjedoci ukidanja sustava antituberkuloznih dispanzera u našoj zemlji što je dovelo do nedostatnog sustavnog praćenja bolesnika. Iako smo mislili da smo na pragu eliminacije ove bolesti, M. tuberculosis ostao je najvažniji patogen koji izaziva smrt u ljudi i prati ljudski rod unazad 2.500 godina.

Najnovija strategija Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) „Post-2015 Strategy“ sadrži viziju svijeta bez tuberkuloze i obuhvaća kraj epidemijske pojave tuberkuloze do 2035. godine. Za ostvarenje te vizije potrebno je smanjiti smrtnost od tuberkuloze za 95 % i incidenciju bolesti za 90 % (incidencija manja od 10/100 000) u odnosu na 2015. godinu. Dostizanje tih indikatora značilo bi smanjenje incidencije tuberkuloze u svijetu za 17 % godišnje.
Pesimisti bi tu misiju opisali nemogućom, realisti malo vjerojatno ostvarivim ciljem, dok optimisti zagovaraju aktivniji pristup, primjenu novih dijagnostičkih platformi i novih lijekova. Kojim god pristupom krenuli, istina je da danas zaista možemo i moramo učiniti više u kontroli širenja tuberkuloze.

M. tuberculosis jedan je od najviše proučavanih patogena na svijetu. Ipak, nigdje kao u području tuberkuloze nema toliko dogmi i dvojbi koje su rezultat neznanja i nedostatka znanstveno utemeljenih činjenica. Posebno se to odnosi na biologiju tog mikroorganizma i dinamiku nastanka bolesti.

Nije do kraja objašnjen način perzistiranja M. tuberculosis u mikroaerofilnim ili čak anoksičnim uvjetima, a nepoznanica je i mehanizam djelovanja kemoprofilakse samo izonijazidom. U časopisu Nature Genetics, 2011. godine Fortune i suradnici objavili su istraživanje kojim su dokazali da M. tuberculosis ima sposobnost razvoja rezistencije i za vrijeme latencije, kao što je to slučaj kod aktivne bolesti. Premda je dokazana učinkovitost profilakse, otvara se pitanje mogućeg razvoja rezistencije prilikom davanja monoterapije izonijazidom.

Dijagnostika i praćenje tuberkuloze

Za borbu protiv bolesti od iznimne je važnosti timski rad koji uključuje kliničara koji postavlja sumnju na tuberkulozu, mikrobiologa koji laboratorijski otkrivaju uzročnika te epidemiologa koji prekida lanac zaraze.
Sa strane dijagnostičkog laboratorija vrlo je važno u što kraćem roku otkriti M. tuberculosis te javiti liječniku nalaz. Uz laboratorijske metode stare i više od 100 godina, kao što je bojanje po Ziehl-Neelsenu, danas je na raspolaganju cijeli niz novih tehnika; od LED mikroskopa, kultivacije na tekućim podlogama, sve do niza brzih molekularnih testova za otkrivanju mikobakterija i rezistencije. GeneXpert test, koji je u upotrebi od 2010. godine, donio je pravu revoluciju u dijagnostici tuberkuloze. Taj se test koristi za direktnu detekciju M. tuberculosis u uzorku te je gotov u roku od dva sata.³ Uz bacile tuberkuloze otkriva se i rezistencija detektiranog soja na antituberkulotik rifampicin. Nadalje, upotreba tekućih podloga kod kultivacije i testiranja osjetljivosti može skratiti dijagnostički algoritam za više od mjesec dana. Ako znamo da svaki mikroskopski pozitivan bolesnik može zaraziti između 10 i 15 kontakata godišnje, što raniji početak terapije osjetno pridonosi zaustavljanju širenja bolesti. Nakon potvrde dijagnoze, vrlo je važno otkriti put prijenosa infekcije. U tu svrhu razvijene su metode molekularne epidemiologije koje pomažu u otkrivanju obrazaca prijenosa infekcije i razlikovanju reinfekcije od reaktivacije bolesti.

Važno je istaknuti da samo 10 % osoba inficiranih s M. tuberculosis razvija tuberkulozu, dok kod ostalih uzročnik ostaje prisutan u organizmu u latentnom obliku. Opasnost kod latentne infekcije leži u mogućnosti reaktivacije latentnih žarišta te razvoja aktivne bolesti. Do unazad nekoliko godina jedini način testiranja kontakata na izloženost bacilu tuberkuloze bio je kožni PPD (purificirani proteinski derivat) test koji ima iznimno nisku osjetljivost i specifičnost. Napredak u probiru kontakata učinjen je uvođenjem IGRA (od engl. Interferon-gamma release assay) testova, kod kojih je osjetljivost i specifičnost bolja nego kod dosadašnjeg kožnog testa, a cijepljenje BCG cjepivom nema utjecaj na rezultat testa.

Trenutačno se radi na velikom broju potencijalnih novih testova za dijagnostiku tuberkuloze. U skoroj budućnosti najviše se očekuje od POC (od engl. point of care) testova koji bi se trebali koristiti već kod prvog susreta bolesnika s liječnikom. U središtu su zanimanja metode otkrivanja hlapivih markera izdisajnim testom te dokaza specifičnih antigena u urinu. Prava učinkovitost ovih testova nalazi se u brzoj, osjetljivoj, jeftinoj te stoga svima dostupnoj dijagnostici koja bi trebala pridonijeti brzoj detekciji infekcije s M. tuberculosis.

Zašto tuberkuloza nije iskorijenjena i gdje smo danas na početku 21. stoljeća?

Više je nego jasno da je u globaliziranom svijetu tuberkuloza zajednički problem svih pa je svjetska zajednica čvrsto odlučila ubrzati borbu protiv te bolesti. U svibnju 2014. godine Skupština Svjetske zdravstvene organizacije potvrdila je „WHO’s post-2015“ strategiju, a time i dugoročnu viziju svijeta bez tuberkuloze i kraj globalne epidemije do 2035. godine. Ključne komponente strategije jesu rana dijagnoza uključujući i ispitivanje osjetljivosti, obuhvat kontakata i rizičnih skupina, liječenje svih osoba s tuberkulozom, primjena preventivne terapije u rizičnim skupinama i učinkovite vakcinacije.

Taj pristup zahtijeva bolju i bržu dijagnostiku u vidu kvalitetnih point-of-care testova, djelotvorne i kraće terapijske režime, jednostavno i učinkovitije liječenje latentne infekcije te visoko djelotvornu vakcinu. Iako smo napravili velik napredak u kontroli TBC-a, postoje čimbenici koji usporavaju daljnji razvoj. Ovdje se svakako može ubrojiti negativan doprinos ljudi širenjem rezistentnih sojeva tuberkuloze, nedostatak učinkovitog cjepiva, ali svakako i zanemarivanje tuberkuloze kao javnozdravstvenog problema. Politička i financijska potpora ključne su za postizanje većih rezultata.

Kažu stručnjaci u području javnog zdravstva da se tuberkuloza vratila na svjetsku scenu kao gorući problem, a svi mi koji sudjelujemo u dijagnostici i kontroli te bolesti znamo da tuberkuloza nije nikuda ni otišla! Naša djelovanja u smjeru iskorjenjivanja te bolesti dovest će nas do cilja samo ako se predložene strategije implementiraju na globalnoj razini i u čitavom opsegu.

Literatura
1. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08
2. Hrvatski zdravstveno-statistički ljetopis za 2013. godinu. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Zagreb, 2014.
3. Boehme, C. C., P. Nabeta, D. Hillemann (2010): Rapid Molecular Detection of Tuberculosis and Rifampin Resistance. N. Engl. J. Med. 363, 1005-1015.