Izv. prof. dr. sc.Ivan Puljiz, dr. med.
Klinika za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“, Zagreb
Izlaganje sa Znanstveno-stručnog skupa
Izvor: Zbornik radova Veterinarski dani, Primošten, 2019.
TBC je vodeći uzrok smrti zbog zaraznih bolesti i jedan od deset glavnih uzroka smrti u svijetu.
Smatra se da je danas u svijetu uzročnikom TBC-a zaraženo oko 2-3 milijarde ljudi, od kojih 5-10% razvije aktivnu bolest. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) je 2006. godine pokrenula inicijativu „Global plan to stop TB“, s ciljem smanjenja smrtnosti i pobola do 2015 godine za 50%. Globalno, incidencija TBC danas tek polagano pada, oko 1-2% godišnje, a u zemljama Europske unije incidencija se smanjuje za oko 4% godišnje. Naime, u zemljama u razvoju tek svaki treći pacijent s TBC je dostupan zdravstvenom sustavu, a uz to relativno je nizak postotak novootkrivenih i uspješno liječenih pacijenata. Ipak, došlo je do globalnog pada smrti od TBC za 22% između 2000. i 2015. godine. U Republici Hrvatskoj (RH) se bilježi smanjenje incidencije, a prema prijavama 2017. i 2018. godine po prvi puta je broj novooboljelih manji od 10/100.000 stanovnika. Stopa prijave oboljelih od TBC-a na nacionalnoj razini znatno se razlikuje među pojedinim županijama. Najviša stopa prijave oboljelih od TBC-a registrirana je u Vukovarsko-srijemskoj i Sisačko-moslavačkoj županiji.
Najčešća je plućna TBC koja predstavlja gotovo 90% ukupno prijavljenih slučajeva TBC-a. Izvanplućna TBC je češća kod žena, djece te u osoba zaraženih HIV-om. TBC ljudi uzrokovana M. bovis u Europskoj uniji manje je od 0,3% prijavljenih humanih slučajeva godišnje, a u RH od 2005. do 2017. godine zabilježena su tek dva takva slučaja te još jedan slučaj 2019. godine. Procjenjuje se da je M. bovis odgovorna za 10-15% slučajeva TBC u zemljama u razvoju. Bolest se u ljudi pojavljuje prvenstveno u uskom kontaktu s inficiranom stokom ili konzumacijom nedovoljno termički obrađenog mesa ili nepasteriziranog mlijeka i mliječnih proizvoda. U najvećem riziku su specifične profesije kao što su veterinari, farmeri ili radnici u klaonicama.
Na početku 20. stoljeća, kada je u epidemija TBC u europskim državama bila na vrhuncu, najviše su obolijevala djeca i adolescenti, a vodeći rizični čimbenici bili su pothranjenost i loši uvjeti života u prenapučenim i nehigijenskim prostorima.
Poboljšanje standarda, otkriće bacila Calmette-Guerin (BCG) i antuberkulotika dovelo je postupno do značajnog smanjenja TBC, naročito u mlađim dobnim skupinama. Međutim, pojava nekih novih bolesti, produženje života bolesnika s kroničnim bolestima, ali i sve agresivniji medicinski postupci pogodovali su nastanku novih skupina bolesnika koje značajno češće obolijevaju od TBC. Povišen rizik za TBC danas imaju bolesnici sa HIV infekcijom, dijabetesom, silikozom, bubrežnom insuficijencijom, autoimunim bolestima i kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB). Razvoj novih lijekova (imunosupresivi, citostatici, biološka terapija) i načina liječenja (transplantacija) također su značajno povećali rizik za TBC kod bolesnika s cijelim nizom kroničnih bolesti. U rizične grupe još spadaju pušači, ovisnici o drogama i/ili alkoholu, izbjeglice i prognanici, zdravstveni radnici, te osobe koje rade u prihvatilištima za azilante i beskućnike.
Nakon inhalacije MT u plućnom parenhimu nastaje nespecifična upalna reakcija.
Imunološka reakcija organizma na MT je dominantno posredovana staničnom imunosti i odgođenim imunološkim reakcijama. Razvoj aktivne TBC nakon infekcije ovisi o baktericidnoj aktivnosti makrofaga, ali i količini i virulenciji bacila MT. Inficirati se nakon susreta s bakterijom MT može svatko, ali što je snažnija imunološka obrana osobe manje je vjerojatna infekcija. Rizični oblici ponašanja, poput pušenja ili alkoholizma podižu rizik i od infekcije i od bolesti. U djece je rizik viši, a najosjetljivija su djeca dojenačke dobi ispod godine dana.
Nakon kontakta s bacilom TBC dolazi do primarne infekcije. Tijekom razvoja infekcije u organizmu dolazi do primarnog žarišta u plućnom parenhimu, limfangitisa i uvećanja limfnih čvorova u hilusu. Većinom prolazi bez kasnije vidljivih radioloških promjena, ali ponekad postoji primarni kompleks: mali nodozni infiltrat, ponekad kalcificiran, najčešće u donjoj trećini pluća, uz limfangitis i regionalni limfadenitis. Primarna TBC javlja se najčešće kod djece, ali može se javiti i u odraslih. Iako u većine primarna infekcija ne stvara tegobe i prolazi nezapaženo, u manjeg broja inficiranih može doći do komplikacija u vidu milijarne TBC, tuberkuloznog pleuritisa i/ili traheobronhalne TBC.
Milijarna TBC pogađa djecu do 2. godine starosti koja nisu primila BCG vakcinu, a u odraslih u stanjima imunodeficijencije, pothranjenosti ili drugog značajnog komorbiditeta. U tim slučajevima dolazi do prodora bacila u krvne žile, što dovodi do hematogenog širenja bacila. Milijarna TBC je vrlo ozbiljno stanje koje zahtjeva brzu dijagnozu i liječenje. Neliječena bolest uzrokuje smrt unutar nekoliko tjedana od početka simptoma.
Ukoliko je primarno žarište sasvim periferno u plućnom parenhimu, moguća je upalna reakcija pleure. U tom slučaju dolazi do nakupljanja pleuralnog izljeva. Pojavljuje se u otprilike 10% primarnih infekcija, uglavnom kod adolescenata i mlađih osoba, dok je u djece izuzetno rijedak.
TBC bronha je komplikacija primarne infekcije, kada nekrotični kazeozni sadržaj iz zahvaćenog peribronhalnog ili medijastinalnog limfnog čvora fistulira u bronh. Ovisno o mjestu prodora sadržaja limfnog čvora i lumena bronha, tijekom života može se razviti deformacija, pa čak i stenoza bronha.
Postprimarna TBC je bilo koji oblik tuberkuloze koji nastaje nakon primarne infekcije, reinfekcijom ili endogenom reaktivacijom bolesti. Ona je rezultat reaktivacije tzv. „spavajućih“ bacila u žarištu koje je zaostalo nakon primarne infekcije. Najčešće se javlja u odrasloj dobi, a manifestira se pretežno parenhimskim infiltratima s destrukcijama (kavernama), a mogući su traheobronhalna TBC, tuberkulozni pleuritis i milijarna TBC. Uobičajna lokalizacija parenhimskih infiltrata i destrukcija su apikalni i posteriorni segmenti gornjih plućnih režnjeva i apikalni segmenti donjih režnjeva. U imunokompromitiranih bolesnika, a naročito u dijabetičara, češće su lokalizacije u donjim režnjevima, uz zahvaćanje više segmenata plućnog parenhima.
U imunokompromitiranih bolesnika može se, kao postprimarni oblik, javiti milijarna TBC. Za razliku od primarne milijarne TBC, u oko trećine bolesnika s postprimarnim oblikom vidljivi su i drugi znaci aktivne TBC poput konsolidacije, kaviteta ili medijastinalne limfadenopatije.
U kliničkoj slici TBC-a prevladavaju opći simptomi: umor, opća slabost, dugotrajna povišena temperatura pretežno u popodnevnim i večernjim satima, mršavljenje, noćno znojenje. U plućnoj TBC respiratorni simptomi variraju ovisno o obliku bolesti, ali kašalj je u pravilu vodeći simptom. Kašalj može biti produktivan, a nerijetko su u iskašljaju prisutne veće ili manje količine krvi. Ukoliko se radi o traheobronhalnoj TBC, kašalj je u početku neproduktivan i nadražajan, a bolesnik se žali na „sviranje“ u prsima. Kod TBC pleuritisa javlja se bol u prsištu i zaduha.
Dijagnostički postupak temelji se na anamnezi, fizikalnom pregledu, mikrobiološkim pretragama, radiološkoj pretrazi pluća. Kožni test na TBC – purificirani proteinski derivat (Mantoux ili PPD) – tuberkulinski test i krvni IGRA (Interferon Gamma Release Assay) testovi koriste se u u otkrivanju latentne TBC infekcije, a ne u dijagnozi manifestne plućne TBC.
U dijagnostici TBC iznimno mjesto zauzima radiološka pretraga pluća i ostalih organa.
Vrijedni podatci o promjenama na plućima mogu se dobiti HRCT-om (high-resolution computed tomography – kompjuterizirana tomografija s visokom rezolucijom). Osnova dijagnostike, „zlatni standard“ i jedini sigurni dokaz TBC je izolacija uzročnika MT (direktnim pregledom pod mikroskopom i kultivacijom) biološkog materijala bolesnika u mikrobiološkom laboratoriju. U novije vrijeme koriste se molekularne metode za dokaz uzročnika TBC direktno u kliničkim uzorcima – GeneXpert test. Test ima visoku osjetljivost, a nalaz se može očitati u roku od dva sata te može otkriti rezistenciju na rifampicin. Važno je napomenuti da negativan bakteriološki nalaz ne isključuje dijagnozu TBC, što osobito vrijedi za imunokompromitirane bolesnike.
Što je bolja dijagnostika i prije se započne liječenje, prije će doći do negativizacije i nestanka infektivnosti bolesnika sa TBC. Prvih 2 – 6 tjedana tijekom liječenja oboljeli je još uvijek zarazan te je poželjno da bude u kontroliranim uvjetima u bolnici. Najveći broj bolesnika s aktivnom tuberkulozom se negativizira za 3 tjedna, te prestaje biti infektivan za okolinu. Kontakte treba maksimalno smanjiti. Nakon otpusta iz bolnice, potreban je daljnji zdravstveni nadzor i redovite kontrole liječnika, kako bi liječenje bilo kompletno. Primjena kontinuirane, kombinirane i kontrolirane terapije TBC od esencijalnog je značaja u sprječavanju pojave rezistentne TBC, kao i posljedica s invaliditetom u bolesnika s preboljelom TBC. Nakon provedenog terapijskog režima prati se ishod liječenja. Bolesnik se smatra izliječenim ako je nakon 6 mjeseci klinički dobro, radiološki nalaz u poboljšanju, te nalaz kulture iskašljaja na BK na kraju terapije negativan.
Pojava rezistentne TBC postao je veliki globalni problem. Pri tom razlikujemo monorezistentnu TBC, polirezistentnu TBC (rezistencija na dva ili više antituberkulotika koji nisu H i R), multirezistentnu MDR-TBC (rezistencija na H i R) i ekstremno rezistentnu XDR-TBC (rezistencija na H, R, najmanje jedan kinolon i najmanje jedan aminoglikozid). Liječenje rezistentne TBC je iznimno komplicirano i znatno dulje od uobičajenog, a izbor antituberkulotika je sužen i ovisi o testu rezistencije. Kombinacija antituberkulotika je kompleksna i u nekim državama se određuje na posebnim konzilijima. Najučinkovitiji postupak u borbi protiv rezistentne tuberkuloze je prevencija njenog nastanka – striktno pridržavanje nacionalnog Naputka za suzbijanje i sprječavanje tuberkuloze. Sprječavanje pojave primarne rezistencije uključuje brzu detekciju oboljelog od MDR-TBC, brzu prijavu epidemiološkoj službi i brzu detekciju i obradu osoba u kontaktu s oboljelim. Sprječavanje pojave sekundarne rezistencije postiže se uvođenjem odgovarajućeg terapijskog režima, redovitim uzimanjem lijekova, i odgovarajućom kvalitetom antituberkulotika.
Za prevenciju TBC tri su temeljne strategije: cijepljenje, kontrola infekcije i kemoprofilaksa ili preventivna terapija izonijazidom. Nedvojbeno je da je najučinkovitija preventivna intervencija rana dijagnoza, brzi početak učinkovite terapije tako da se reducira daljnja transmisija infekcije. SZO je pokrenula najnoviju inicijativu za razdoblje 2016. do 2030. godine u sklopu „Globalnih ciljeva održivog razvoja“ UN-a s ciljem smanjenja smrti od tuberkuloze za 90% i 80% smanjenja incidencije. Iako je prošlo 90 godina od pronalaska cjepiva i 60 godina od učinkovite kemoterapije, TBC ostaje vodeći uzrok smrti među zaraznim bolestima u svijetu. Tri ključna čimbenika su potrebna da se postigne učinkovita kontrola TBC-a: rana i točna dijagnoza s testovima osjetljivosti na lijekove, pristup pacijentu da se kompletira učinkovita terapija i prevencija progresije od latentne infekcije u bolest. Za to je potrebno razviti nove, jednostavne i dostupne dijagnostičke testove (point-of-care), učinkovitiju antimikrobnu terapiju za osjetljive i rezistentne sojeve MT te učinkovitije cjepivo.
TUBERCULOSIS IN HUMANS
Ivan Puljiz
T uberculosis (TB) is an infectious disease most comon caused by Mycobacterium tuberculosis (MT) usually affects the lungs, but can also affects other part of the body. It is the leading infectious cause of death worldwide and one of top 10 causes of death. The World Health Organization (WHO) estimates that about one-third of the world ́s population are infected with MT. The Global Plan to Stop TB 2006-2015 was developed by the WHO to achieve a reduction TB mortality and morbidity up to 50%. Incidence of TB in Croatia was slowly decreasing and in 2017 and 2017 was reported less than 10/100.000. Although, in Europian Union Mycobacterium bovis infection represent less than 0.3% from all human cases, it has been estimated that zoonotic transmission of M. bovis is responsible for 10-15% of new human cases in developing countries. Risk factor relevant to the exposed host most often reflect the social and environmental determinants of heavy exposure. In contrast to infection, diasease progression is known to be highly dependent on host risk factors, the most important of which include HIV/AIDS coinfection, low body mass index, exposure to tobacco and biomass fuels. TB is transmitted from person to person via aerosol droplets of people with active respiratory disease. Inhaled infectious droplets lodge in the lung alveoli and bacilli and are taken up the by macrophages. After primary infection, 90 percent of individuals with intact immunity control futher replication of the bacilli, which may then be cleared or enter a „latent“ phase. The person remains asymptomatic, but about 10 percent develop disease in a lifetime. Primary infection in some individuals leads to active TB (primary progressive tuberculosis) when the host immune response can not effectively suppress the replication of bacilli. Progression to local pulmonary disease (TB pneumonia, hilar lymphadenopathy, pleural effusion) or dissemination (miliary TB) occurs more frequently in those with poor immune responses. Most people who develop tuberculosis, do so after a long period of latency (usually several years after initial primary infection). This is known as postprimary tuberculosis. Postprimary tuberculosis usually occurs because of reactivation of latent tuberculosis infection. The lesions of secondary tuberculosis are in the lung apices. A smaller proportion of people who develop secondary tuberculosis does so after getting infected a second time (re-infection). The symptoms of TB typically began insidiously and were present for weeks or months before the diagnosis was made. The most common symptoms are cough, weight loss, fatigue, fever and night sweats. Chest pain and dyspnea were reported in one-third of patients and hemoptysis in one-quarter. Many patients had vague or nonspecific symptoms. The diagnosis of TB should be suspected in patients with relevant clinical manifestations and epidemiologic factors. The approach to diagnosis of TB begins with a history and physical examination to asses the patient ́s risk for TB. Tuberculin skin test (TST) or interferon-gamma release assay (IGRA) should be performed. A positive result supports but cannot be used to establish a diagnosis of active TB disease.
Patients meeting clinical criteria should undergo chest radiography. Chest computed tomography (CT) is more sensitive than plain chest radiography for identifying early or subtle parenchymal and nodal processes. The diagnosis of TB is definitively established by isolation of MT. Additional diagnostic tools include acid-fast bacilli smear, and nucleic acid amplication. Tuberculosis treatment regimens consist of an intesive phase (2 months) followed by a continuation phase (6 months) with first-line treatment. Intesive phase include four drugs: rifampicin, isoniasid, pyrazinamid and ethambutol followed by rifampicin and isoniasid in continuation phase. The term „drug-resistant TB“ refers to TB caused by an isolate of MT that is resistant to one or more antituberculous drugs. The diagnosis of drug-resistant TB and its treatment are complex, requiring laboratory capability for drug-sensitive testing and between 9 to 20 months of daily administration of drugs that are more toxic and expensive while are less effecacious than the drugs used to treat drug-sensitive TB.Three key element are needed to achieve effective TB control: early and accurate diagnosis nad drug-sensitivity testing, patient access to and completion of effective treatment, and prevention of progression from latent infection to disease.
Key words: Mycobacterium tuberculosis, primary tuberculosis, postprimary tuberculosis