Utrka labirintom vrućice nepoznatog uzroka

Mirna Brkljačić, Vesna Matijatko, Ines Spajić, Jurica Tršan, Marin Torti, Iva Šmit, Filip Kajin, Ivana Kiš
Klinika za unutarnje bolesti, Veterinarski fakultet, Sveučilište u Zagrebu

▲

Sažetak

---

Najčešće se vrućicom nepoznatog uzroka (VNU) smatra febrilni sindrom kojem se nakon primarne dijagnostike, niti nakon pokušaja empirijskog liječenja ne može otkriti uzrok. Ciljevi ovog istraživanja bili su analizirati arhivske podatke pasa s VNU obrađenih u Klinici za unutarnje bolesti Veterinarskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, utvrditi pojavnost različitih dijagnoza, vrijeme trajanja simptoma do početka ciljanog liječenja i ishode liječenja. U istraživanje je uključen 31 pas u dobi od 2 mjeseca – 7,5 godina s VNU. Najčešće uočeni simptomi su bili: apatija (84%), bolnost (77%), inapetencija (65%), sapet hod (52%), povećani limfni čvorovi (39%), šepanje i/ili otečeni zglobovi (29%) i promjene na koži (23%). Najčešća odstupanja u hematološkim nalazima su bila leukocitoza (65%), anemija (55%) i skretanje u lijevo (42%). Najčešće odstupanje zabilježeno u biokemijskim nalazima je bilo povišenje koncentracije C-reaktivnog proteina (97%). Distribucija pojedinih dijagnoza je bila: imunosno posredovane bolesti (54,8%), infekcijske bolesti (22,7%), neoplazije (9,6%), upalne neinfekcijske bolesti 3,2%, dok je nedijagnosticiranih slučajeva ostalo 9,7%. Od ukupnog broja pacijenata u 61% zabilježen je pozitivan ishod liječenja, u 22% nepovoljan, dok je u preostalih 17% ishod ostao nepoznat.
Ključne riječi: vrućica, pas, sindrom vrućice nepoznatog uzroka

▲

Uvod

---

Vrućicom smatramo stanje povišene temperature organizma (>39,2 °C) koje nastaje pod utjecajem egzogenih ili endogenih pirogena koji podražuju centar za termoregulaciju u prednjem dijelu hipotalamusa (RAMSEY i TASKER, 2017). Vrućica je čest, nespecifičan simptom brojnih patoloških stanja koja se javlja kao rezultat obrambene reakcije organizma, a ima svoje pozitivne i negativne učinke na sam organizam. Smatra se da pozitivni učinci vrućice prevladavaju kod blažih i/ili kratkotrajnih bolesti, a negativni od onih težih i dugotrajnijih (KLUGER et. al., 1998). Shodno navedenom, lijekovi za snižavanje tjelesne temperature, tzv. antipiretici, najčešće nisu indicirani u inicijalnom liječenju vrućice u pasa, posebice ukoliko tjelesna temperatura ne prelazi 40,3 °C (RAMSEY i TASKER, 2017). U slučajevima izrazito povišene tjelesne temperature (≥41,1 °C) pacijent najčešće ima hipertermiju (sa ili bez vrućice) što je puno ozbiljnije i često po život opasno stanje zbog mogućeg razvoja diseminirane intravaskularne koagulacije, oštećenja živčanog sustava, te raznih metaboličkih poremećaja i posljedičnog zatajenja organa. Kod tako visokih temperatura, indicirana je primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSPUL), koji osim antipiretskog, imaju i protuupalni te analgetski učinak, čime makar privremeno utječu na poboljšanje kliničkog stanja. Međutim, NSPUL imaju i ozbiljne nuspojave (pr. smanjuju mogućnost imunološkog odgovora) pa je važno strogo nadzirati pacijenta i upoznati vlasnika s mogućim komplikacijama liječenja (JOHANNES i COHN, 2009; KHAN i MCLEAN, 2012; RAMSEY i TASKER, 2017). Treba napomenuti da samo davanje antipiretika u pacijenata s vrućicom nije specifična, već palijativna terapija do postavljanja dijagnoze i početka ciljanog liječenja, odnosno uklanjanja uzroka same bolesti.

▲

Uvod

---

Termin “vrućica nepoznatog uzroka” (VNU) u veterinarskoj medicini još uvijek nema striktnu definiciju ni točno određene kriterije prema kojima bi se pacijente moglo klasificirati, te se vrlo često “liberalno” koristi u mnogim slučajevima kod pasa s vrućicom (tbl. 1).

Različiti autori navode različite subjektivne definicije, no većina ih VNU smatra febrilni sindrom, odnosno vrućicu kojoj se nakon primarne dijagnostike, niti nakon pokušaja empirijskog liječenja (najčešće antibioticima širokog spektra) i dalje ne može otkriti uzrok (RAMSEY i TASKER, 2017). Nekada se univerzalnim pravilom smatralo da pas koji ima vrućicu boluje od infekcijske bolesti, ukoliko se ne dokaže suprotno (COUTO, 2014). Međutim, novija istraživanja pokazala su da broj pacijenata s imunosno posredovanim bolestima, te upalnim (ali ne infekcijskim) bolestima koje leže u podlozi brojnih slučajeva prvotno vođenih pod sindromom VNU, premašuje broj pacijenata s infekcijskim bolestima (DUNN and DUNN, 1998; BATTERSBY et al., 2006; CHERVIER et al., 2012). Obzirom na navedeno, logično je zaključiti da pokušaj empirijskog liječenja antibioticima, pogotovo u današnje vrijeme sve češćih i sve ozbiljnijih pojava bakterijske rezistencije, nije više prvi preporučeni korak u obradi ovakvih pacijenata.

Kako je dijagnostika VNU najčešće izrazito skupa i dugotrajna, otežavajući čimbenici klasifikacije takvih pacijenata su financijska ograničenost vlasnika u podmirivanju troškova potrebne dijagnostike, nepovjerenje vlasnika prema kliničaru koje se nerijetko razvija tijekom zahtjevnijih obrada, nemogućnosti kliničara da sve potrebne pretrage obavi u vlastitoj instituciji (npr. citološka pretrage punktata, patohistološka pretraga biopsata, određene biokemijske i druge krvne pretrage, kompjuterizirana tomografija, magnetna rezonanca itd.) te vrijeme čekanja nalaza određenih pretraga kao i potreba za ponavljanjem nekih pretraga.

U nekim slučajevima do dijagnoze se može doći brzo i jednostavno, međutim ponekad je postupak dijagnostike dugotrajan, iscrpljujuć (za vlasnika i pacijenta) i ne nužno učinkovit. Naime, smatra se da 10 – 15% pacijenata s VNU ostaje nedijagnosticirano usprkos provedbe svih planiranih dijagnostičkih postupaka (COUTO, 2014). Prognoza je u ovih pacijenata upitna zbog variranja ishoda od povoljnog (sa ili bez liječenja) do uginuća (tijekom dijagnostike i/ili empirijskog liječenja). Liječenje ovakvih pacijenata je raznoliko i ovisi o postavljenoj dijagnozi i kliničkom stanju pacijenta. Ciljevi ovog istraživanja bili su analizirati arhivske podatke (anamneze, kliničkog pregleda, laboratorijskih i drugih pretraga) pasa obrađenih u Klinici za unutarnje bolesti Veterinarskog fakulteta, Sveučilišta u Zagrebu, klasificiranih pod radnom dijagnozom VNU (prema kriterijima iz tbl. 2.), utvrditi pojavnost različitih dijagnoza, te vrijeme proteklo od pojave prvih simptoma do početka specifične terapije kao i ishod liječenja.

▲

Materijali i metode

---

Temeljem ulaznih kriterija opisanih u tablici 2., u istraživanje je uključen 31 pas zaprimljen na obradu (neovisno o tome da li je prethodno već zaprimljen/liječen drugdje) u Klinici za unutarnje bolesti Veterinarskog fakulteta, Sveučilišta u Zagrebu, u razdoblju od 1.1. 2006 – 1.6. 2018. Svim je psima pri prvom prijemu uzeta detaljna anamneza, obavljen cjelokupni klinički pregled, hematološke (Horriba ABX Hematology Analyser, Diagnostics, Montpellier, Francuska) i biokemijske pretrage (Olympus Diagnostica GMBH, Hamburg, Njemačka). Nakon uvida u nalaze, za svakog pojedinog pacijenta kreiran je individualni dijagnostički plan, prema kojemu su u daljnjem tijeku obrade provedene različite druge pretrage:

• rendgenska pretraga grudnog koša i/ili abdomena, zglobova
• ultrazvučna pretraga abdomena
• ehokardiografska pretraga
• analiza mokraće
• specijalistički neurološki, ortopedski i/ili dermatološki pregled
• testiranje na vektorski prenosive bolesti (SNAP 4Dx Plus Test, Idexx Laboratories, Inc., Westbrook, SAD) te u slučaju pozitivnog testa potvrdu i determinaciju uzročnika lančanom reakcijom polimerazom, testiranje na lišmanijazu (testom neizravne imunoflorescencije)
• serološko testiranje na leptospirozu (mikroskopsko aglutinacijskim testom)
• punkcija likvora, zglobova, limfnih čvorova i/ili parenhimskih organa s posljedičnim analizama citološkom i/ili patohistološkom, i/ili imunocitokemijskom pretragom, i/ili bakteriološkom pretragom
• određivanje titra antinuklearnih protutijela i reumatoidnog faktora (SYNLAB, München, Njemačka)
• dijagnostička laparotomija
• hemokultura
• bronhoskopija s bronhoalveolarnom lavažom

Slika 1. prikazuje okvirnu shemu dijagnostičkih postupaka pri obradi pasa s VNU s time da su se pretrage obavljale različitim redoslijedom ovisno o kliničkom stanju pacijenta, popisu diferencijalnih dijagnoza na osnovi inicijalnih nalaza, kao i privoli samog vlasnika. Tijekom obrade, pacijentima je minimalno jednom dnevno mjerena tjelesna temperatura, frekvencija bila i disanja i vrijeme ponovnog punjenja kapilara (VPPK).

Deskriptivna statistika izrađena je uobičajenim statističkim metodama u programu Statistica (Statistica 8 for Windows, StatSoft Inc.). Prosječne vrijednosti prikazane su kao medijan ± dvije standardne devijacije.

▲

Rezultati

---

Istraživanu skupinu činilo je 18 kuja i 13 mužjaka, u dobi od 2 mjeseca do 7,5 godina, tjelesne mase od 2,2 do 44 kilograma, različitih pasmina s udjelom križanih pasmina od 25%. Rezultati vrijednosti vitalnih parametara, pojavnosti simptoma i kliničkih znakova, hematoloških i biokemijskih parametara, učestalosti dijagnoza i trajanja simptoma do početka specifične terapije u pasa s VNU prikazani su u tablicama 3-9.

Od ukupnog broja pasa uključenih u istraživanje, 26% ih je bilo tahikardično, a 32% tahipnoično. Niti jedan pas nije pri zaprimanju imao produženo VPPK, dok je skraćeno VPPK zabilježeno u samo 6% slučajeva (tablica 3.).

Najčešći simptomi (tablica 4.) prijavljeni od strane vlasnika bili su: apatija (84%) i inapetencija (65%), dok su najčešći klinički znakovi primjećeni od strane kliničara bili bolnost određenog dijela tijela (77%) i sapet/nepravilan hod (52%). Rezultati hematoloških pretraga prikazani su u tablici 5.

Većina pacijenata imala je leukocitozu (65%) i anemiju (55%) dok je kod 42% zabilježeno skretanje u lijevo. Monocitoza je zabilježena u 16%, a limfocitoza u 13% slučajeva. Trombocitopenija je zabilježena u 39% pasa. Broj eozinofila kretao se unutar referentnih vrijednosti (2-10%) kod svih pasa uključenih u istraživanje.
Rezultati biokemijskih pretraga prikazani su u tablici 6. Najčešće uočena promjena bila je povišena koncentracija C-reaktivnog proteina (97%).

Distribucija pojedinih dijagnoza nakon provedene dijagnostičke obrade pokazala je da kod pacijenata s VNU pojavnost imunosno posredovanih bolesti (61,3%) uvelike nadmašuje pojavnost kako infekcijskih (22,7%) tako i neoplastičnih bolesti (9,6%) i upalnih (3,2%), a da samo u 3,2% slučajeva nije determiniran uzrok vrućice (tablica 8.).

U skupini imunosno posredovanih bolesti najučestalija dijagnoza bila je sterilno gnojni meningitis-arteritis (25,8%), u skupini infekcijskih bolesti lišmanijaza (9,7%), te limfom (6,5%) u skupini neoplastičnih bolesti (tablica 7.).

Vrijeme trajanja simptoma do početka ciljanog (specifičnog) liječenja značajno je variralo u svakog pojedinog pacijenta, s rasponom od 6 do 924 dana (tablica 9.).

Od ukupnog broja pacijenata u 61% zabilježen je pozitivan ishod liječenja (od izrazitog
poboljšanja kliničkog stanja do potpunog ozdravljenja), u 22% nepovoljan ishod (uginuće ili eutanazija na zahtjev vlasnika zbog lošeg kliničkog stanja tijekom obrade), dok je u preostalih 17% ishod ostao nepoznat (zbog prekida dijagnostike i/ili liječenja, prestanka dolaženja na kontrole, odnosno gubitka komunikacije s vlasnicima).

Od ukupnog broja pasa uključenih u istraživanje (N=31) 61% (N=19) je nakon dijagnostičke obrade liječeno (između ostalog) kortikosteroidima kao lijekom izbora, a među njima je kod dva psa proveden pokušaj liječenja kortikosteroidima bez dokazane imunosno posredovane bolesti, uz pisanu suglasnost vlasnika, dok je kod četiri psa uz kortikosteroid uveden dodatni imunosupresivni lijek (azatioprin ili ciklosporin). U samo jednom slučaju vlasnici nisu pristali na pokušaj liječenja s kortikosteroidima.

▲

Rasprava

---

Iako se povišenom tjelesnom temperaturom u pasa smatraju temperature iznad 39,2 °C, u ovom istraživanju ulazni kriterij bili su pacijenti s izmjerenom rektalnom temperaturom ≥ 39,6 °C kako bi se mogućnost utjecaja stresa na povišenje tjelesne temperature svela na minimum. Podatci dobiveni analizom vrijednosti trijasa i VPPK pokazali su se nespecifičnima, iako bi bilo za očekivati da je zbog vrućice veći broj pasa imao tahipneju i tahikardiju. Analizom podataka hematoloških pretraga, najčešće zabilježena odstupanja bila su blaga anemija i umjerena leukocitoza sa skretanjem u lijevo. S obzirom da su anemija i leukocitoza nespecifične i učestale promjene kod raznih kako infektivnih tako i imunosno posredovanih stanja, ovakvi rezultati su obzirom na distribuciju postavljenih dijagnoza bili očekivani. Navedeno se može primjeniti i na tumačenje povišene koncentracije C-reaktivnog proteina (CRP) koja je bila najčešće zabilježeno odstupanje od referentnih vrijednosti u biokemijskim nalazima (97%). Međutim treba istaknuti da je CRP izvrstan biljeg ne samo pri detekciji određenih bolesti nego i pri praćenju liječenja pacijenata s infektivnim, upalnim i imunosno posredovanim bolestima zbog značajnog i promptnog pada koncentracije nakon započetog adekvatnog liječenja, te ponovnog porasta u slučaju recidiva. Na taj način CRP pomaže i pri prognoziranju ishoda liječenja (KJELGAARD-HANSEN et al., 2006; NAKAMURA et. al., 2008; VIITANEN et al., 2017).

Distribucija pojedinih dijagnoza u ovom istraživanju pokazala je da kod pacijenata s VNU pojavnost imunosno posredovanih bolesti (61,3%) uvelike nadmašuje pojavnost kako infekcijskih (22,7%) tako i neoplastičnih bolesti (9,6%) što je u suglasnosti s podatcima iz literature (DUNN and DUNN, 1998; BATERSBY et al., 2006; CHERVIER et. al., 2012). Temeljem navedenog može se zaključiti da empirijsko liječenje antibioticima koje se i dalje najčešće primjenjuje u velikom broju slučajeva neće biti učinkovito.

Obzirom na visoki udio imunosno posredovanih bolesti u pacijenata s VNU empirijska terapija kortikosteroidima mogla bi se nametnuti kao moguće rješenje. Međutim, ovakav postupak ne bi se smio provoditi dok se ne isključe sve bolesti kod kojih bi primjena kortikosteroida mogla pogoršati kliničko stanje pacijenta (pr. infekcijske bolesti). Dakle, kortikosteroidi se primjenjuju samo kod potvrđenih imunosno posredovanih i upalnih (neinfekcijskih) bolesti ili pak kao krajnji korak u obradi pacijenata s VNU uz potpisanu suglasnost vlasnika upozorenog na moguće neželjene (ponekad i fatalne) posljedice.

Pozitivan odgovor na terapiju kortikosteroidima u pacijenta s VNU očekuje se unutar 24-48 sati od primjene imunosupresivnih doza i obično rezultira znatnim poboljšanjem kliničkog stanja pacijenta i značajnim padom koncentracije CRP-a (COUTO, 2014).

Vrijeme trajanja simptoma do početka specifičnog liječenja pokazalo se ekstremno varijabilnim (6-924 dana), odnosno individualnim u svakog pojedinog pacijenta što ukazuje na izrazitu važnost ustrajnosti kliničara u provođenju dijagnostike, kao i na važnost kontinuirane komunikacije s vlasnikom od prvog dana obrade pacijenta jer navedeno zasigurno ima utjecaj na ishod u nekih pacijenata. Ipak, dugo prosječno vrijeme trajanja simptoma (46±463 dana) ukazuje na prevagu terapijskog naspram dijagnostičkog pristupa pacijentu što u najvećem broju slučajeva neće rezultirati rješavanjem već naprotiv recidiviranjem VNU. Pozitivan ishod liječenja bez obzira na postavljenu dijagnozu, zabilježen je u 61% pasa, a nepovoljan u samo 22%, dok je u 17% ostao nepoznat. Iz dobivenih rezultata koji su u suglasnosti s rezultatima drugih istraživanja (DUNN and DUNN, 1998; BATERSBY et al., 2006; CHERVIER et. al., 2012) dade se naslutiti da je većina ishoda pacijenata s VNU povoljna.

Zaključno, kako je svaka bolest dinamični proces, za očekivati je da se za vrijeme trajanja dijagostike razviju dodatni simptomi koji će nerijetko usmjeriti kliničara u dijagnostičkom planiranju zbog čega je nužno kontinuirano ponavljanje kliničkog pregleda (po mogućnosti od strane ne samo jednog kliničara), kao i ponavljanje određenih pretraga kako bi se smanjila mogućnost neuočavanja svih odstupanja od normale u dotičnog pacijenta (ROTH i BASELLO, 2003) jer se jedino na takav način može ispravno obraditi pacijenta s VNU.

U samo 9,6% pasa nije utvrđen uzrok VNU što potvrđuje činjenicu da većina slučajeva prvotno vođenih pod VNU u konačnici ipak biva dijagnosticirana (DUNN i DUNN, 1998). Udio nedijagnosticiranih pacijenata u ovom istraživanju niži je od udjela zabilježenih u drugim istraživanjima [COUTO (2014): 10 – 15%; BATTERSBY et al. (2006): 22,5%; DUN i DUNN (1998): 19%] iz čega proizlazi da većina pasa s VNU boluje u stvari od čestih, uobičajenih bolesti te da je za dijagnozu kod ovakvih pacijenata potrebno kreirati dobar dijagnostički plan i ustrajati u njegovom provođenju.
Iako dijagnoza nije utvrđena kod ukupno 3 pacijenta, u 2/3 pacijenta pozitivan odgovor na terapiju kortikosteroidima potvrdio je da se radi o imunosno posredovanom stanju kojem nije pronađen uzrok.

Literatura [… prikaži]

▲

Steeplechase Across the FUO (Fever of Unknown Origin) Labyrinth

---

Mirna Brkljačić, Vesna Matijatko, Ines Spajić, Jurica Tršan, Marin Torti, Iva Šmit, Filip Kajin, Ivana Kiš

---

The term fever of undetermined origin (FUO) is used liberally in veterinary medicine and considered as a febrile syndrome for which the diagnosis remains uncertain after an initial diagnostic workup. Goals of this study were to analyse data of dogs with FUO treated at Clinic for Internal Medicine, Faculty of Veterinary Medicine, University of Zagreb, to investigate the prevalence of differentials, the duration of symptoms before initiation of specific treatment as well as outcome. The studied group consisted of 31 dog aged from 2 months to 7,5 years. Most frequently observed symptoms werel lethargy (84%), pain (77%), inapetence (65%), lymph node enlargement (39%), gait abnormalities (29%) and skin involment (23%). The most frequent abnormalities in laboratory workup were leukocytosis (65%), anemia (55%), left shift (42%) and increased CRP concentration (97%). Among differentials obtained 54,8% were immune mediated diseases, 22,7% infections, 9,6% neoplasia and only 9,7% remained undiagnosed. Favourable outcome was present in 61%, unfavourable in 22% and in 17% was unknown.
Key words: fever, fever of underetmined origin, dog