Prof. dr. sc. Vesna Čolić Cvrlje, prim. dr. med. spec. interne med.
KB “Merkur“ Klinika za unutarnje bolesti, Transplantacijski centar “Merkur“,
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
Infekcija hepatitis B virusom (HBV) predstavlja globalni problem. U svijetu ima 400 000 000 ljudi zaraženih ovim virusom. Hepatitis B virus uzrokuje akutno i kronično zatajenje jetre, cirozu jetre i hepatocelularni karcinom (HCC), te je uzročnik 1 000 000 smrtnih slučajeva godišnje. Za navedene forme oboljenja jetre ortotopna transplantacija jetre (OTJ) je izbor liječenja. U Europi je hepatitis B infekcija u 10% slučajeva indikacija za OTJ. Do devedesetih godina transplantacija jetre kod HBV infekcije nije se vršila zbog velike postoperativne smrtnosti. Naime nakon transplantacije jetre dolazi do univerzalne reinfekcije virusom i razvoja fulminantnog kolestatskog fibrozirajućeg hepatitisa i zatajenja grafta sa smrtnim ishodom. Profilaksa visokim dozama hepatitis B specifičnog IgG imunoglobulina HBIG spriječava reinfekciju i recidiv bolesti. Prevencija reinfekcije grafta vrši se pasivnom imunoprofilaksom hepatitis B imunoglobulinima i antivirusnom kombiniranom terapijom analozima neukleoz(t)ida. Primjenom HBIGa dolazi do vezivanja cirkulirajućih viriona, blokiranja HBV receptora na hepatocitima i poticanja antitijelo-ovisne stanične citotoksičnosti u lizi inficirane stanice. Poznato je da je stalna prisutnost HBV cccDNA (Covalently closed circular DNA) u jezgri hepatocita ili ekstrahepatično kontinuirani rizik za recidiv infekcije nakon OTJa. Pasivna imunoprofilaksa HBIG om danas je postala rutinskom procedurom. Visoke doze HBIGa potrebno je davati u prvom tjednu nakon OTJa u replikatora i nereplikatora, dok se u kasnijem periodu doza prilagođava. HBIG se daje u dozi od 10 000 IU intravenozno u anhepatičkoj fazi (kada je jetra operativnim putem izvađena, a još nije ugrađena nova jetra) te daljnjih 7 dana. Potom se HBIG daje jednom mjesečno u fiksnoj dozi ili prema nalazu titra antiHBs antitijela. Održavanjem titra antiHBs ≥500 IU/L prvih 6 mjeseci nakon OTJa smanjuje se mogućnost reinfekcije i recidiva bolesti, ali se većinom dugotrajnom primjenom HBIGa nastoji održati titar antiHBS≥100IU/L Učestalost HBV recidiva ovisi o viremiji prije transplantacije: prediktorom reinfekcije smatra se broj kopija HBV DNA >105 IU/mL u bolesnika prije OTJ, dok je u bolesnika s HBV DNA 102-3 IU/mL rizik reinfekcije smanjen. Dugotrajna profilaksa HBIGom je neophodna ali je često ograničena visokim troškovima i nemogućnosti intravenoznog parenteralnog davanja. Zbog toga se nastoji i po mogućnosti godinu dana nakon OTJa uvesti intramuskularna ili subkutana profilaksa HBIGa koja smanjuje troškove profilakse i za30-300%. Intramuskularna profilaksa je međutim ograničena volumenom intramuskularne aplikacije. Potrebno je voditi računa o mogućem razvoju rezistencije na HBIG, pojavu mutacije „a“ determinante HBV površinskog proteina koji onemogućuje vezanje HBIGa. U KB „Merkur“, Zagreb izvršeno je 520 ortotopnih transplantacija jetre različitih indikacija. 20 bolesnika transplantirano je zbog bolesti jetre izazvane hepatitis B infekcijom. Svi bolesnici su u anhepatalnoj fazi transplantacije jetre dobili 10 000 IU HBIG intravenozno. Bolesnici koji su prije OTJa bili HBV DNA pozitivni dobivali su idućih 7 dana 10 000 IU HBIGa intravenozno, a pre OTJ HBV DNA negativni dobivali su 2000 IU do 5000 IU intravenozno. Posttransplantacijski je u svih bolesnika kontroliran broj kopija HBV DNA, titar antiHBS antitijela svakih 7 dana, a potom svakih mjesec dana. Reinfekcija odnosno recidiv HBV infekcije utvrđeni su pozitivnim nalazom HbsAg-a u serumu i histološkom verifikacijom parenhimne bolesti jetre Bolesnici primaju dvojnu imunosupresivnu terapiju inhibitorima kalcineurina ciklosporina ili takrolimusa i mikofenolat mofetila. Titar antiHBs antitijela održavao se imunoprofilaksom HBIGa intravenozno od 200-500 IU/L antiHBs u prvih 4- 5 mjesci nakon OTJ u pretransplantiranih HBV DNA pozitivnih bolesnika, odnosno ≥150-200 IU/L antiHBs u pre OTJ HBV DNA negativnih bolesnika. U daljnjem tijeku nakon transplantacije titar anti HBs održava se imunoprofilaksom HB imunoglobulinima ≥ 100 IU/L anti HBs. Svi bolesnici trajno uzimaju peroralno analoge nuleoz(t)ida. Posljednjih 15 godina postignut je veliki napredak u transplantaciji bolesnika s HBV infekcijom. Primjenom pasivne profilakse HBIGom i kombinacijom s antivirusnom peroralnom terapijom smanjena je reinfekcija i recidiv u <10 % bolesnika i postignuto je izvrsno dugoročno preživljavanje bolesnika, 5 godina više od 85%. Za daljnja istraživanja ostaje pitanje uvođenja profilaktičkih protokola manjih intravenoznih , intramuskularnih ili subkutanih doza HBIGa kao i određivanje termina i bolesnika u kojih se profilaksa HBIGom može prekinuti. Uvođenjem analoga nuleoz(t)ida adefovira, tenofovira, telbuvidina, entecavira, emtricitabina koji smanjuju postotak pojave rezistencije također doprinosi uspjehu dugoročnog preživljavanja. Iskustvo u naših bolesnika potvrdilo je sve navedene dileme.
Reference:
1. Samuel D, Muller R, Alexander G, Fassati L, Ducot B, Benhamou JP et al.Liver Transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen. New Engl J Med.1993;329:1842-47.
2. Müller R, Gubernatis G, Farle M. Liver transplantation in HBs antigen(HbsAg) carriers: Prevention of hepatitis B virus (HBV) recurrence by passive immunization. J Hepatol 1991;13:90-96.
3. Čolić-Cvrlje V, Kocman B, Filipec Kanižaj T, Šurina B, Vince A, Židovec Lepej S, Guštin D, Škegro D, Gašparov S, Naumovski-Mihalić S, Jadrijević S; Buhin M, Kardum I. Viral infections in liver transplantation. Transplant International 2007, 20 (suppl. 2): 301. 13th Congress of the European Society for Organ transplantation, 15th Congress of the European Transplant Coordinators organization, Prag, Czech Republic, 2007.
4. Gane Ed. Hepatitis B Immunoglobulin Immunoprophylaxis for Hepatitis B: High, Low or No Dose? Liver Transplantation 2010; 16:S36-S39.
< < Hiperimuni gamaglobulini u prevenciji i liječenju zaraznih bolesti