Strategije suzbijanja antimikrobne rezistencije u okviru novih farmakokinetskih i farmakodinamskih spoznaja - Veterina portal

Nikola Čudina, Ena Oster, Hrvoje Pavasović, Andreja Prevendar Crnić, Frane Božić
Zavod za farmakologiju i toksikologiju, Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Izlaganje sa Međunarodnog znanstvenostručnog skupa

7. Hrvatski veterinarski kongres

Sažetak Uvod Farmakokinetski i farmakodinamski profili antibiotika Koncentracija prevencije mutanata Prozor selekcije mutanata Trajanje antimikrobne terapije Sporootpuštujaće formulacije antibiotika i MWC Strategije suzbijanja antimikrobne rezistencije Ograničenja i rizici nove paradigme Zaključak Literatura Abstract

Izvor: Zbornik radova 7. Hrvatski veterinarski kongres, Srebreno, 2024.

Sažetak

Posljednjih godina se u humanoj medicinskoj znanosti pojavila nova paradigma o razvoju antimikrobne rezistencije (eng. antimicrobial resistance, AMR) koja se zasniva na koncentraciji prevencije mutanata (eng., mutant prevention concentration, MPC) i prozoru selekcije mutanata (eng. mutant selection window, MSW). Koncentracija prevencije mutanata se definira kao ona koncentracija antibiotika koja inhibira rast najmanje osjetljivog mutanta prve generacije, a MSW se definira kao raspon koncentracija antibiotika između minimalne inhibitorne koncentracije (eng. minimum inhibitory concentration, MIC) i MPC-a pri kojemu dolazi do selektivnog pritiska i razvoja rezistentnih subpopulacija mikroorganizama. Iako su odgovarajuća istraživanja i primjena tih koncepata u humanoj medicini u porastu, vrlo je malo literaturnih podataka o njihovoj primjenjivosti u veterinarskoj medicini. Kako je AMR globalni problem u kontekstu koncepta „jednog zdravlja“, postoji potreba za zatvaranjem postojećeg jaza u literaturi. Koncept MSW-a nudi nova potencijalna rješenja za razvoj AMR-a u veterinarskoj medicini, ali njihova primjena nailazi na stanovite probleme i situacije što je indikator nužnosti razvijanja znanstvenog dijaloga u okviru navedenih novih spoznaja.

Ključne riječi: antimikrobna rezistencija, antibiotici, minimalna inhibitorna koncentracija, prozor selekcije mutanata, koncentracija prevencije mutanata

▲

Uvod

Antimikrobna rezistencija (eng., antimicrobial resistance, AMR) je postala jedna od vodećih zdravstvenih prijetnji 21. stoljeća za koju se procjenjuje da će do 2050. godine biti odgovorna za otprilike 10 milijuna smrti u svijetu godišnje, a sa procijenjenim vezanim troškovima od 100 bilijuna USD (CDC, 2013.). S obzirom na nepreglednu masu novih spoznaja i podataka o razvoju AMR-a kod ljudi i životinja u kontekstu koncepta „jednog zdravlja“, donošenje novih odluka, strategija i mjera u borbi protiv AMR-a se mora zasnivati na visoko kvalitetnim istraživanjima, podacima i analizama (O’Neill i sur., 2016.; Tang i sur., 2017.; Razvan i sur. 2019.; Tahoon i sur., 2020.) Trenutni model određivanja osjetljivosti pojedinih mikroorganizama na određeni antibiotik uključuje određivanje minimalne inhibitorne koncentracije (eng. minimum inhibitory concentration, MIC), odnosno najniže koncentracije antibiotika koja inhibira bakterijsku proliferaciju nakon inkubacije. Taj se model desetljećima rabi za određivanje antimikrobne terapije. Kod pojedinih kombinacija mikroorganizama i antibiotika uvijek se određuju granične vrijednosti (eng. breakpoints) pomoću kojih se mikroorganizam u odnosu na neki antibiotik može kategorizirati kao „osjetljiv pod standardnim režimom doziranja“ (eng. susceptible under standard dosage regimen, S), „osjetljiv pod povećanom izloženosti“ (eng. susceptible under increased exposure, I) ili „otporan“ (eng. resistant, R) (Mouton i sur., 2012., EUCAST, 2024.). Antimikrobni lijekovi s novom djelatnom tvari/ma u veterinarskoj medicini odobravaju se na temelju kliničkih istraživanja i dokazane „neinferiornosti“ u odnosu na postojeće antimikrobne lijekove za istu indikaciju. Takva istraživanja uspješno osiguravaju pozitivan klinički ishod u daljnjoj primjeni, ali ne podrazumijevaju mikrobiološke i farmakološke parametre koji potencijalno dovode do razvoja AMR-a. Iako u kontekstu kliničkih ishoda postoji dokazani prediktivni značaj MIC vrijednosti, veličina inokuluma korištena u in vitro uvjetima ne predstavlja realnu količinu bakterijske populacije unutar zaraženog organizma (Blondeau, 2009.).

▲

Farmakokinetski i farmakodinamski profili antibiotika

Obrazac antimikrobne aktivnosti antibiotika je određen njihovim farmakokinetskim i farmakodinamskim profilom (PK/PD pokazatelji).
Uz spomenuti MIC, važan farmakodinamski parametar antibiotika je minimalna baktericidna koncentracija (eng. minimum bactericidal concentration, MBC) koja predstavlja najnižu koncentraciju potrebnu da ubije 99.9% bakterijske populacije nakon izlaganja antibiotiku. Glavni farmakokinetski parametri antibiotika uključuju C_max (vršna koncentracija lijeka u plazmi), AUC (površinu ispod krivulje odnosa koncentracije i vremena (eng. area under curve) i T_max (vrijeme za koje lijek postigne C_max). S obzirom na antimikrobnu aktivnost, antibiotici su svrstani u tri skupine: oni čije djelovanje ovisi o koncentraciji, oni čije djelovanje ovisi o vremenu te oni čije djelovanje ovisi o koncentraciji i vremenu (Toutain i sur., 2002). Obrasci aktivnosti sa odgovarajućim parametrima i primjerima antibiotika su prikazani u tablici 1.

tablica01-strategije-suzbijanja-amr — **Tablica 1**. Prikaz karakteristika obrazaca aktivnosti antibiotika. Tablica napravljena po uzoru na predavanje „Antimicrobial drugs: rational, judicious and prudent use“ (Giorgi, 2024).
^aOmjer vršne koncentracije lijeka u plazmi i minimalne inhibitorne koncentracije
^bUkupno vrijeme u kojem je koncentracija lijeka u plazmi viša od minimalne inhibitorne koncentracije
^cOmjer površine ispod krivulje odnosa koncentracije i vremena kroz 24 sata i minimalne inhibitorne koncentracije

Iako maksimalni terapijski učinak ovisi o koncentraciji na mjestu infekcije u organizmu, a minimalni toksični učinak o koncentraciji u neciljanim tkivima, koncentracije antibiotika u plazmi
su se pokazale najboljim parametrom za predviđanje kliničkog učinka lijeka (McKellar i sur., 2004.). Unatoč koristima navedenih parametara antibiotika, samostalno nisu dostatni za postizanje optimalnog režima doziranja u kontekstu borbe protiv razvoja AMR-e.

▲

Koncentracija prevencije mutanata

Tradicionalna paradigma o razvoju AMR-a se zasnivala na premisi da koncentracije antibiotika u plazmi ispod MIC-a uzrokuju selektivni pritisak na populaciju mikroorganizama što rezultira širenjem rezistencije na određeni antibiotik.
Glavna zamjerka toj hipotezi je zanemarivanje eventualne prve generacije mutanata čija se MIC vrijednost u pravilu razlikuje od MIC-a izoliranog inokuluma iste bakterijske vrste.

Prilikom razvoja racionalnog režima doziranja, u obzir se uzimaju maksimalna učinkovitost antibiotika protiv nekog mikroorganizma te smanjivanje mogućnosti nastanka i selekcije rezistentnih mutanata. Kod korištenja isključivo MIC-a, problem pri ispunjavanju drugog uvjeta je veličina populacije mikroorganizma koja je, kao što je ranije spomenuto, u zaraženom organizmu značajno veća od in vitro inokuluma pri njegovom određivanju. Veliki broj bakterija u populaciji podrazumijeva njihovu visoku heterogenost, odnosno veću vjerojatnost postojanja prve generacije rezistentnih mutanata. U slučaju malog inokuluma „divljeg tipa“ bakterija (10⁵ CFU (eng. colony forming units)) antibiotski tretman kojim se doseže MIC rezultirati će eradikacijom populacije dok izostanak tretmana antibioticima neće samostalno uzrokovati nastanak rezistentnih mutanata. U slučaju velikih inokuluma (10⁸ CFU), antibiotskim tretmanom kojim se doseže MIC dolazi do eradikacije „divljeg tipa“ populacije, ali i mogućeg preživljavanja populacije postojećih mutanata na koju ta koncentracija antibiotika nije bila učinkovita. Učestali je i razvoj sekundarnih mutanata. Iz navedenog proizlazi zaključak da je unutar heterogenih velikih populacija mikroorganizama veća šansa postojanja rezistentnih mutanata pa koncentracije antibiotika na razini MIC-a često nisu dovoljne za ubijanje i tih rezistentnih mutanata.
To rezultira preživljavanjem i daljnjim razmnožavanjem rezistentne subpopulacije. Isto povećanje heterogenosti nastaje i progresijom infekcije u organizmu.

Za inhibiciju rasta mutanata prve generacije, uglavnom je potrebno postići koncentraciju antibiotika iznad vrijednosti MIC-a. Koncentracija antibiotika koja inhibira rast najmanje osjetljivog mutanta prve generacije naziva se koncentracijom prevencije mutanata (eng. mutant prevention concentration, MPC) (Canton i Morosini, 2011.).

▲

Prozor selekcije mutanata

Nova paradigma razvoja AMR-a naziva se prozor selekcije mutanata (eng. mutant selection window, MSW). Definira se kao raspon koncentracija antibiotika između MIC-a i MPC-a, unutar kojeg dolazi do preživljavanja rezistentnih mutanata i širenja rezistencije unutar populacije mikroorganizama. Razvoj rezistencije unutar MSW-a se prvi put dokazao na grupi kinolona u kojima su mutacije gena za ciljne molekule antibiotika primarna metoda razvoja rezistencije (Epstein i sur., 2004.). Shematski prikaz koncepta MSW-a uz objašnjeni utjecaj koncentracija na razvoj subpopulacija mikroorganizama nalazi se na slici 1.

slika01-strategije-suzbijanja-amr — **Slika 1**. Shematski prikaz koncepta prozora selekcije mutanata (MSW). Koncentracije antibiotika između MPC i MIC vrijednosti vrše selektivni pritisak i razvoj rezistentnih subpopulacija mikroorganizama. Shema napravljena po uzoru na predavanje „PK/PD approach and antimicrobial resistance“ (Toutain, 2014.).

Paradigma prozora selekcije mutanata ukazuje na to da tradicionalno doziranje antibiotika iznad razine MIC-a, a ispod MPC-a ubija samo osjetljive bakterije te omogućava rast subpopulacije rezistentnih mutanata. Sukladno tome, doziranje antibiotika iznad MPC-a onemogućava preživljavanje mutanata (Zhao i Drlica 2002.; Zhao, 2003.; Drlica i Zhao, 2007.).

▲

Trajanje antimikrobne terapije

Donedavno je u humanoj i veterinarskoj medicini prevladavalo mišljenje da se rizik razvoja antimikrobne rezistencije smanjuje sa duljinom trajanja antimikrobne terapije. Iako se u humanoj medicini postupno udaljava od ove premise, u veterinarskoj medicini i kurikulumima veterinarskih fakulteta u Europskim zemljama spomenuti stav i dalje prevladava (Espinosa-Gongora i sur., 2021.; Kovačević i sur., 2024.). K tome, u humanoj medicini istraživanja ukazuju na jednaku učinkovitost kraće antimikrobne terapije učestalih infekcija i tradicionalno duljih režima, no u veterinarskoj medicini nedostaje odgovarajućih istraživanja (Venekamp i sur., 2015; Dawson-Hahn i sur., 2017.; Vaughn i sur., 2019.; Fleiss i sur., 2023.).
Nadalje, u sažetku izvješća Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) o uporabi osnovnih lijekova (2019.) navodi se da nedavne znanstvene spoznaje ukazuju na to da produžena uporaba antibiotika nakon povlačenja kliničkih znakova infekcije uzrokuje dodatni selektivni pritisak na širenje antimikrobne rezistencije. To je u skladu s ranijim istraživanjima u humanoj medicini koja dokazuju utjecaj produljene antimikrobne terapije amoksicilinom ili penicilinom na razvoj rezistencije kod komenzalne flore nazofarinksa (Guillemot i sur., 1998.; Schrag i sur., 2001). Shodno tome, istraživanje razvoja rezistencije bakterije Escherichia coli na kinolone pokazuje da se rezistentni sojevi nisu mogli otkriti prije 4. tjedna po završetku terapije ciprofloksacinom. Pojava rezistencije u tom razdoblju objašnjava se upravo padanjem koncentracije ciprofloksacina između 14. i 42. dana na razine unutar MSW-a, dok su prethodne visoke koncentracije bile iznad MPC vrijednosti (de Lastours i sur, 2012.).

▲

Sporootpuštujaće formulacije antibiotika i MWC

Sporootpuštajuće formulacije antimikrobnih lijekova, iako pragmatične za uporabu u veterinarskoj medicini, predstavljaju problem u MWC paradigmi. Na slici 2. prikazana je razlika između vremena u kojemu su koncentracije nekog antimikrobnog lijeka unutar MWC-a.

slika02-strategije-suzbijanja-amr — **Slika 2**. Usporedba višestruke aplikacije antibiotika i sporootpuštajuće formulacije. Iako je vrijeme provedeno iznad MIC-a isto za dva farmakološka pristupa, vrijeme provedeno u prozoru selekcije mutanata je dulje za sporootpuštajuće formulacije. Shema napravljena po uzoru na predavanje „PK/PD approach and antimicrobial resistance“ (Toutain, 2014.).

Sporootpuštajuće formulacije zbog postupnijeg smanjivanja koncentracije lijeka u plazmi rezultiraju duljim održavanjem razina unutar raspona između MPC-a i MIC-a (Kastner i Guggenbichler, 2001.).

▲

Strategije suzbijanja antimikrobne rezistencije

Kako bi se smanjilo vrijeme u kojem koncentracije antibiotika provedu u MSW-u, potrebno je pronaći odgovarajuće režime antimikrobnih terapija. Kao potencijalne strategije u tom nastojanju, izdvajaju se:

održavanje doza iznad MPC-a,
sužavanje MSW-a i
„zatvaranje“ MSW-a uporabom dva kompatibilna antibiotika (Zhao i Drlica, 2001.).

Održavanje doza iznad MPC-a podrazumijeva brzo podizanje koncentracije antibiotika u plazmi iznad MPC-a, održavanje doza bez spuštanja ispod MPC-a te brzo spuštanje koncentracije u plazmi ispod MIC-a, dok je sužavanje MSW-a moguće odabirom antibiotika za koje je razlika između MPC-a i MIC-a manja nego kod drugih lijekova. Korištenje dva antibiotika u svrhu „zatvaranja prozora“ podrazumijeva njihovu sličnost u farmakokinetskim svojstvima kako bi oba lijeka istovremeno postigli MIC vrijednosti u plazmi. U takvoj situaciji, bakterijska populacija bi morala proći kroz dvije različite mutacije kako bi preživjela antibiotsku terapiju. Ova strategija je od velike koristi u situacijama kada je MPC vrijednost za određeni antibiotik iznad neškodljivih doza za određenu životinjsku vrstu što onemogućava doziranje iznad MPC (Wentzel i sur., 2022.). Pritom je bitno osigurati navedenu farmakokinetsku sličnost jer nepoklapanje farmakokinetskih parametara može rezultirati stvaranjem zasebnih MSW-a za svaki lijek, ako koncentracije jednog nisu iznad MIC-a dok je koncentracija drugog unutar svojeg MSW-a (Zhao i Drlica, 2001.). Prikaz takve farmakokinetske nekompatibilnosti i posljedice po „zatvorenost prozora“ nalazi se na slici 3.

slika03-strategije-suzbijanja-amr — **Slika 3**. Korištenje farmakokinetski nekompatibilnih antibiotika. Neistovremenim porastom i padom koncentracija pojedinog lijeka dolazi do “otvaranja” prozora selekcije mutanata za oba antibiotika. Shematski prikaz napravljen po uzoru na Zhao i Drlica, 2001.

▲

Ograničenja i rizici nove paradigme

Unatoč navedenim spoznajama, uporabi koncepta MSW-a kao primarnog alata u borbi protiv AMR-a se još uvijek mora pristupati konzervativno u veterinarskoj medicini. Iako sporootpuštajuće formulacije antibiotika u sklopu nove paradigme podrazumijevaju probleme, njihova uporaba i dalje se čini jedinim rješenjem u mnogim proizvodnim i uzgojnim okvirima gdje se provodi terapija velikog broja životinja i sužen je izbor puteva i režima doziranja lijekova. Unatoč porastu publikacija o MPC vrijednostima za brojne odnose antibiotika i mikroorganizma u humanoj medicini, istraživanja o istima, a i njihovoj iskoristivosti u veterinarskoj medicini su iznimno rijetka. Osim toksičnosti visokih doza antibiotika koje su ponekad potrebne za postizanje koncentracija iznad MPC-a, veterinarskoj medicini svojstven problem rezidua antimikrobnih tvari u jestivim tkivima i proizvodima domaćih životinja koje služe za ljudsku ishranu predstavlja dodatnu dimenziju pri donošenju odluka o uporabi visokih doza antibiotika ili paralelne uporabe različitih antibiotika pošto farmakološki kompatibilni antibiotik u okviru ranije spomenutih strategija može rezultirati odabirom duže karencije.

▲

Zaključak

Koncepti MPC-a i MWC-a u humanoj medicini postaju prihvaćenom paradigmom u kontekstu istraživanja i borbe protiv antimikrobne rezistencije. Iako je potencijalna uporaba te paradigme očigledna u bliskoj budućnosti i u veterinarskoj medicini, predložena rješenja se ne mogu univerzalno preslikati u veterinarsku medicinu bez konkretnih istraživanja odnosa lijeka i mikroorganizama na pojedinim životinjama i bolestima.
S obzirom na nedostatnost literaturnih podataka, kako bi održala korak s humanom medicinskom znanosti u cilju suzbijanja antimikrobne rezistencije, potreba za razvojem istraživanja o ovim predmetnim paradigmama u veterinarskoj znanosti je očigledna.

Literatura [… prikaži]

▲

• Blondeau, J.M. (2009) New Concepts in Antimicrobial Susceptibility Testing: The Mutant Prevention Concentration and Mutant Selection Window Approach. Veterinary Dermatology, 20, 383–396, doi:10.1111/j.1365-3164.2009.00856.x.
• Cantón, R.; Morosini, M.-I. (2011) Emergence and Spread of Antibiotic Resistance Following Exposure to Antibiotics. FEMS Microbiol Rev, 35, 977–991, doi:10.1111/j.1574-6976.2011.00295.x.
• Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013 Atlanta, GA: CDC. Dostupno na: [http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf] http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/arthreats-2013-508.pdf) (pristup ostvaren 15. rujna, 2024)
• Dawson-Hahn, E.E.; Mickan, S.; Onakpoya, I.; Roberts, N.; Kronman, M.; Butler, C.C.; Thompson, M.J. (2017) Short-Course versus Long-Course Oral Antibiotic Treatment for Infections Treated in Outpatient Settings: A Review of Systematic Reviews. Family Practice, 34, 511–519, doi:10.1093/fampra/cmx037.
• De Lastours, V.; Cambau, E.; Guillard, T.; Marcade, G.; Chau, F.; Fantin, B. (2012) Diversity of Individual Dynamic Patterns of Emergence of Resistance to Quinolones in Escherichia Coli From the Fecal Flora of Healthy Volunteers Exposed to Ciprofloxacin. Journal of Infectious Diseases, 206, 1399–1406, doi:10.1093/infdis/jis511.
• Drlica, K.; Zhao, X. (2007) Mutant Selection Window Hypothesis Updated. Clinical Infectious Diseases 2007, 44, 681–688, doi:10.1086/511642.
• Epstein, B.J.; Gums, J.G.; Drlica, K. (2004) The Changing Face of Antibiotic Prescribing: The Mutant Selection Window. Ann Pharmacother, 38, 1675–1682, doi:10.1345/aph.1E041.
• Espinosa-Gongora, C.; Jessen, L.; Dyar, O.; Bousquet-Melou, A.; González-Zorn, B.; Pulcini, C.; Re, G.; Schwarz, S.; Timofte, D.; Toutain, P.-L.; i sur. (2021) Towards a Better and Harmonized Education in Antimicrobial Stewardship in European Veterinary Curricula. Antibiotics 2021, 10, 364, doi:10.3390/antibiotics10040364.
• Fleiss, N.; Gurka, M.J.; Burchfield, D.J. (2023) Short Course Antibiotic Therapy: When Is No Difference the Same? J Perinatol, 43, 683–684, doi:10.1038/s41372-023-01671-y.
• Giorgi, M. (2024) Antimicrobial drugs: rational, judicious and prudent use (predavanje), Sveučilište u Pisi, Italija
• Guillemot, D.; Bonacorsi, S.; Blanchard, J.S.; Weber, P.; Simon, S.; Guesnon, B.; Bingen, E.; Carbon, C. (2004) Amoxicillin-Clavulanate Therapy Increases Childhood Nasal Colonization by Methicillin-Susceptible Staphylococcus Aureus Strains Producing High Levels of Penicillinase. Antimicrob Agents Chemother, 48, 4618–4623, doi:10.1128/AAC.48.12.4618-4623.2004.
• Kastner, U.; Guggenbichler, J.P. (2001) Influence of Macrolide Antibiotics on Promotion of Resistance in the Oral Flora of Children. Infection, 29, 251–256, doi:10.1007/s15010-001-1072-3.
• Kovačević, Z.; Čudina, N.; Pećin, M.; Samardžija, M.; Pajić, M.; Pintarić, S.; Vlahek, I.; Ružić, Z.; Vračar, V.; Galić, I.; Horvat, O. (2024) The Short-Term Impact of Educational Programs on Knowledge and Attitudes Regarding Antimicrobial Stewardship among Veterinary Students in Serbia. Animals, 14, 2736, doi:10.3390/ani14182736.
• Mckellar, Q.A.; Sanchez Bruni, S.F.; Jones, D.G. (2004) Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Relationships of Antimicrobial Drugs Used in Veterinary Medicine. Vet Pharm & Therapeutics, 27, 503–514, doi:10.1111/j.1365-2885.2004.00603.x.
• Mouton, J.W.; Brown, D.F.J.; Apfalter, P.; Cantón, R.; Giske, C.G.; Ivanova, M.; MacGowan, A.P.; Rodloff, A.; Soussy, C.-J.; Steinbakk, M.; i sur. (2012) The Role of Pharmacokinetics/Pharmacodynamics in Setting Clinical MIC Breakpoints: The EUCAST Approach. Clinical Microbiology and Infection, 18, E37–E45, doi:10.1111/j.1469-0691.2011.03752.x.
• O’Neill, J. et al. Tackling Drug-Resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations. Review on Antimicrobial Resistance. Wellcome Trust and HM Government. Dostupno na: https://amr-review.org/sites/default/files/160525_Final%20paper_with%20cover.pdf (pristup ostvaren 15. rujna, 2024)
• Razvan F. Moruzzi; Tirziu, E.; Muselin, F.; Dumitrescu, E.; Hutu, I.; Calin Mircu; Tulcan, C.; Doma, A.O.; Degi Janos; Degi, D.M.; i sur. (2019) The Importance of Databases to Manage the Phenomenon of Resistance to Antimicrobials for Veterinary Use., doi:10.13140/RG.2.2.16067.35369.
• Schrag, S.J.; Peña, C.; Fernández, J.; Sánchez, J.; Gómez, V.; Pérez, E.; Feris, J.M.; Besser, R.E. (2001) Effect of Short-Course, High-Dose Amoxicillin Therapy on Resistant Pneumococcal Carriage: A Randomized Trial. JAMA, 286, 49, doi:10.1001/jama.286.1.49.
• Tahoon, M.A.; Khalil, M.M.; Hammad, E.; Morad, W.S.; Awad, S.M.; Ezzat, S. (2020) The Effect of Educational Intervention on Healthcare Providers’ Knowledge, Attitude, & Practice towards Antimicrobial Stewardship Program at, National Liver Institute, Egypt. Egypt Liver Journal, 10, 5, doi:10.1186/s43066-019-0016-5.
• Tang, K.L.; Caffrey, N.P.; Nóbrega, D.B.; Cork, S.C.; Ronksley, P.E.; Barkema, H.W.; Polachek, A.J.; Ganshorn, H.; Sharma, N.; Kellner, J.D.; i sur. (2017) Restricting the Use of Antibiotics in Food-Producing Animals and Its Associations with Antibiotic Resistance in Food-Producing Animals and Human Beings: A Systematic Review and Meta-Analysis. The Lancet Planetary Health, 1, e316–e327, doi:10.1016/S2542-5196(17)30141-9.
• The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 14.0, 2024. Dostupno na: http://www.eucast.org. (pristup ostvaren 21. rujna, 2024.)
• Toutain, P.L. (2014) PK/PD approach and antimicrobial resistance (predavanje), 7th international conference on antimicrobial agents in veterinary medicine, Berlin, Njemačka, 16.-19. rujna, 2014
• Toutain, P.L.; Del Castillo, J.R.E.; Bousquet-Mélou, A. (2002) The Pharmacokinetic–Pharmacodynamic Approach to a Rational Dosage Regimen for Antibiotics. Research in Veterinary Science, 73, 105–114, doi:10.1016/S0034-5288(02)00039-5.
• Vaughn, V.M.; Flanders, S.A.; Snyder, A.; Conlon, A.; Rogers, M.A.M.; Malani, A.N.; McLaughlin, E.; Bloemers, S.; Srinivasan, A.; Nagel, J.; i sur. (2019) Excess Antibiotic Treatment Duration and Adverse Events in Patients Hospitalized With Pneumonia: A Multihospital Cohort Study. Ann Intern Med 2019, 171, 153, doi:10.7326/M18-3640.
• Venekamp, R.P.; Sanders, S.L.; Glasziou, P.P.; Del Mar, C.B.; Rovers, M.M. (2015) Antibiotics for Acute Otitis Media in Children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, doi:10.1002/14651858.CD000219.pub4.
• Wentzel, J.M.; Biggs, L.J.; Van Vuuren, M. (2022) Comparing the Minimum Inhibitory and Mutant Prevention Concentrations of Selected Antibiotics against Animal Isolates of Pasteurella Multocida and Salmonella Typhimurium. Onderstepoort j. vet. res., 89, doi:10.4102/ojvr.v89i1.1955.
• Zhao, X. (2003) Clarification of MPC and the Mutant Selection Window Concept. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 52, 731–731, doi:10.1093/jac/dkg376.
• Zhao, X.; Drlica, K. (2001) Restricting the Selection of Antibiotic‐Resistant Mutants: A General Strategy Derived from Fluoroquinolone Studies. CLIN INFECT DIS, 33, S147–S156, doi:10.1086/321841.
• Zhao, X.; Drlica, K. (2002) Restricting the Selection of Antibiotic‐Resistant Mutant Bacteria: Measurement and Potential Use of the Mutant Selection Window. J INFECT DIS, 185, 561–565, doi:10.1086/338571.

▲

Nikola Čudina, Ena Oster, Hrvoje Pavasović, Andreja Prevendar Crnić, Frane Božić

STRATEGIES FOR COMBATING ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN THE FRAMEWORK OF NEW PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC KNOWLEDGE

Abstract

In recent years, a new paradigm has emerged in human medical science on the development of antimicrobial resistance (AMR), which is based on the mutant prevention concentration (MPC) and the mutant selection window (MSW). MPC is defined as the antibiotic concentration that inhibits the growth of the least sensitive first-generation mutant, while MSW is defined as the range of plasma antibiotic concentrations between the minimum inhibitory concentration (MIC) and the MPC at which selective pressure occurs and the development of resistant subpopulations of microorganisms. Although appropriate research and application of these concepts in human medicine is on the rise, there is very little literature on their applicability in veterinary medicine. As AMR is a global problem in the context of the “one health” concept, there is a need to close the existing gap in the literature. The concept of MSW offers new potential solutions for the development of AMR in veterinary medicine, but their application encounters problems and situations specific to veterinary medicine, which is an indicator of the necessity of developing a scientific dialogue within the framework of the aforementioned new knowledge.
Key words: antimicrobial resistance, antibiotics, minimum inhibitory concentration, mutant selection window, mutant prevention concentration

Sažetak